Sindromi Linfoproliferative

Cosa sono le sindromi linfoproliferative

Le patologie linfoproliferative sono un gruppo secondario di patologie che interessano gli organi linfoidi secondari; il primo gruppo sono i linfomi Hodgkin e Non-Hodgkin.

linfonodi

Principali sindromi linfoproliferative

Le principali sindromi linfoproliferative sono:

  1. Leucemia linfatica cronica;
  2. Leucemia a cellule capellute;
  3. Leucemia prolinfocitica.

Leucemia linfatica cronica

Proliferazione neoplastica di linfociti morfologicamente maturi e loro progressivo accumulo:

  • negli organi linfoidi periferici,
  • nel midollo osseo,
  • nel sangue periferico.

Definita anche leucemia post-timica. E’ quindi un gruppo di disordini con marcata disomogeneità nelle caratteristiche cliniche, morfologiche ed immunologiche.

Esami da fare per diagnosticare Leucemia linfatica cronica

Per affermare che si tratta di una leucemia linfatica cronica bisogna avere:

  • Emocromo: linfocitosi assoluta;
  • Striscio periferico:  ombre di Gumprecht e i pro-linfociti minori del 55%.

La citofluorimetria è importante ma da sola non è diagnostica:

  • esclude una malattia linfoproliferativa clonale B;
  • altamente suggestiva in caso di perdita di antigeni o di fenotipo CD8+;
  • Differenzi la leucemia LGL a cellule T da quella a cellule NK (significato prognostico rilevante).

Criteri diagnostici

  • Linfocitosi assoluta

>5×10⁹/L cellule morfologicamente mature valutate su un periodo di più di quattro settimane (per escludere mononucleosi, pertosse, toxoplasmosi, citomegalovirus: queste condizioni, tuttavia, non includono coinvolgimento midollare);

  • >30% di linfociti in un aspirato midollare normocellulare o ipercellulato;
  • Conferma immunofenotipica.
  • Differenze immunofenotipiche
  • Se si confronta la prima e l’ultima colonna, B-LLC e T-CLL, si nota che nella linfatica T è presente il CD3 (tipico marcatore T) che nella linfatica B è negativo, mentre in quest’ultima sono presenti i tipici marcatori delle cellule B, CD19, CD20, CD22, CD23, assenti nella linfatica T.
  • Il fenotipo HLA-DR è di solito presente nella forma B e non nella forma T, ma questo ha un ruolo relativo perché nei meccanismi di attivazione è più o meno presente.
  • Il CD5 è un tipico marcatore delle cellule T.
  • CD5 e CD19 sono presenti in un soggetto normale nelle cellule B ma in maniera molto limitata: il 3-4% di queste cellule, sono cellule B regolatorie. La caratteristica tipica della linfatica cronica è quella di esprimere il CD5 insieme al CD19. Una combinazione immunofenotipica con CD5, CD19, CD23 tutti positivi orienta su una linfatica cronica.

I linfociti B

I B linfociti tumorali:

  • coesprimono l’antigene T linfocitario CD5;
  • esprimono l’antigene B linfocitario CD23;
  • esprimono Immunoglobuline di membrana monoclonali;
  • Anomalie cromosomiche.

Alterazioni cromosomiche importanti

Alterazioni cromosomiche da ricordare sono:

  1. La delezione del cromosoma 13 (13q11);
  2. La delezione del cromosoma 11 (11q22-23);
  3. La delezione del cromosoma 17 (17q13);
  4. La trisomia del cromosoma 12.

Impatto prognostico delle anomalie strutturali

Ogni anomalia strutturale ha un impatto prognostico:

  1. La delezione del 13 è associata ad una buona prognosi;
  2. La delezione del 11 è associata ad una prognosi cattiva;
  3. La delezione del 17 è associata ad una prognosi molto cattiva perché a livello della delezione si trova espresso p53, che così viene inattivato;
  4. La trisomia 12 è associata ad una forma intermedia.

Classificazione FAB della LLC

Classificazione FAB della LLC, l’atipia consiste in un’assenza del CD5 come immunofenotipo, che non rientra nel mantellare (ci può essere una componente pro-linfocitaria mista comunque minore del 55%). Per distinguerla dal mantellare non ci si può basare solo sul CD23: nel linfoma mantellare vi è una traslocazione patognomonica che porta alla formazione della ciclina D1; in caso di riscontro positivo alla citogenetica della traslocazione si conferma diagnosi di linfoma mantellare e non di linfatica cronica.

Manifestazioni cliniche del linfoma mantellare

La clinica aiuta pure perché il linfoma mantellare interessa zone del corpo che non sono interessate nella linfatica cronica, per esempio il tratto gastrointestinale, infatti molti pazienti con linfoma mantellare hanno noduli linfoidi nella mucosa gastrica e nella mucosa del colon.

  • Assenza di sintomi (diagnosi incidentale in 25% dei casi);
  • Astenia;
  • Sudorazioni notturne;
  • Febbre in assenza di infezioni;
  • Calo ponderale;
  • Frequenti infezioni batteriche e virali;
  • Anemia e piastrinopenia autoimmunitarie.

Segni obiettivi:

  • Linfoadenomegalie (da 1 cm a grosse masse), mobili, non dolenti;
  • Splenomegalia;
  • Epatomegalia;

Altri segni dovuti ad eventuale infiltrazione virtualmente in ogni distretto corporeo, comprese meningi e cute.

Valutazione di laboratorio dei linfomi

  • Linfocitosi assoluta da 5 a 500×10⁹/L in genere >20×10⁹/L;
  • Linfociti con morfologia matura, generalmente piccoli linfociti;
  • Biopsia osteomidollare: infiltrazione diffusa, nodulare o interstiziale;
  • Relativa neutropenia periferica;
  • Riduzione emoglobina nel 30% dei casi.

Stadiazione della leucemia linfatica cronica

Esistono due tipi di stadiazione della leucemia linfatica cronica:

  • RAI
  • BINET.

Stadiazione di Binet

Stadiazione di Binet considera:

  1. le aree linfonodali interessate (meno o più di 3),
  2. la quota di anemia e piastrinopenia che il paziente può avere,
  3. combina le informazioni di RAI per definire gli stadi.

La sopravvivenza di questi pazienti dipende dallo stadio, perché gli stadi precoci hanno sopravvivenze molto lunghe mentre gli stadi avanzati hanno una sopravvivenza molto breve, per cui si dà un significato prognostico alla stadiazione così come nei linfomi. La stadiazione non necessita della biopsia ossea a meno che non ci sia il dubbio tra uno stadio III e un IV allora viene richiesto di controllare anche il midollo.

Progressione della leucemia linfatica cronica

L’atteggiamento in questa malattia è basato sulla definizione dello stadio: il paziente si inizia a trattare quando si verificano delle progressioni di malattia (essa per anni può restare ferma ai primi stadi).

  • Se gli stadi sono 0, I, II di RAI o stadio A e mezzo B di Binet: il paziente non viene curato;
  • Se tra III e IV stadio di RAI o stadio C di Binet:il paziente va trattato.

Lo stadio II di RAI e mezzo B di Binet significa che è uno stadio intermedio in cui bisogna capire se è un paziente stabile o che sta andando in progressione. Nella linfatica cronica paradossalmente, nonostante i globuli bianchi siano numerosi, essi non sono tutti rivolti alla difesa immunitaria e i pazienti manifestano una immunodeficienza generalizzata.

Fattori potenziali della leucemia linfatica cronica

  • Ridotta presenza di Ig nel siero;
  • Ridotta percentuale di cellule CD4+, aumento della frequenza di cellule CD8+;
  • Ridotta risposta ad antigeni e mitogeni.
  • Anormalità nei livelli di gammaglobuline
  • I livelli sierici di IgG, IgA ed IgM possono essere diminuiti o può essere diminuita solo una di queste classi;

Patogenesi: sconosciuta

Complicanze oncologiche della leucemia linfatica cronica

Una conseguenza dell’immunosoppressione non è solo il rischio infettivo ma anche una ridotta sorveglianza e lo sviluppo di secondi tumori.

  1. Molto spesso questi pazienti scoprono la linfatica cronica dopo lo sviluppo di tumori solidi come il carcinoma del colon. E’ buona norma infatti, per i pazienti con la linfatica cronica in follow-up, esplorare il tratto gastrointestinale.
  2. La trasformazione di una leucemia linfatica cronica in un linfoma aggressivo a cellule B è chiamata Sindrome di Richter (3% dei casi), in questa progressione c’è una sopravvivenza mediana di 6 mesi con rapido deterioramento clinico, rapida crescita tumorale con interessamenti extranodali, resistenza alle terapie, istotipo diffuso LC o immunoblastico.
  3. Ma essendo una patologia del sistema immunitario si può sviluppare un linfoma di Hodgkin (0,5%).
  4. Mieloma multiplo (0,1%).
  5. AML o ALL secondaria.

Trattamento della leucemia linfatica cronica

  1. Sintomi di progressione: febbre, perdita di peso, astenia, sudorazioni notturne, facile faticabilità; 2. Progressiva anemizzazione o trombocitopenia (III o IV stadio di RAI);
  2. Anemia emolitica o porpora trombocitopenica autoimmunitaria;
  3. Linfadenopatia di Bulky (agglomerato di linfonodi nel mediastino il cui diametro supera i 10 cm). Le linee guida dicono di trattare il paziente quando raggiunge una linfadenopatia di Bulky di 10 cm, anche senza la progressione di altri sintomi. In realtà si inizia il trattamento già quando arriva a 8 cm.

Indicazioni per il trattamento della leucemia linfatica cronica

Splenomegalia massiva in peggioramento;

Progressiva iperlinfocitosi; non è possibile fissare un preciso cut-off, tuttavia è opportuno evitare periodi prolungati con conte >150×10⁹/L;

Aumentata suscettibilità alle infezioni batteriche: marcata ipogammaglobulinemia;

trattamento: gammaglobuline.

Per il trattamento della linfatica cronica bisogna definire bene la Fitness del paziente, perché spesso sono pazienti anziani che hanno diverse comorbidità. Per definire la fitness ci sono diversi criteri, bisogna capire se il paziente può fare un trattamento standard, un po’ meno aggressivo o il “minimo sindacale”.

Per decidere il trattamento si dividono i pazienti in 3 gruppi: Pazienti FIT (si può fare tutto), Pazienti unFIT (paziente con qualche comorbidità), Pazienti Frail (paziente fragile).

  1. Nei Pazienti FIT si usa lo schema terapeutico più aggressivo: FCR (fludarabina, ciclofosfamide, rituximab).

Questo schema è indicato nei pazienti con la forma classica della leucemia linfatica cronica, infatti il paziente va in remissione completa anche per molto tempo ma è anche uno schema che causa facilmente neutropenia al paziente.

Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica

  • Clorambucile: somministrato per via orale come terapia continua o ciclica;
  • Ciclofosfamide: somministrato per via orale come terapia continua o ciclica; come terapia ciclica anche per via venosa;
  • Fludarabina: somministrata per via endovenosa come terapia ciclica. FCR non è indicato nel caso della delezione del cromosoma 17 perché l’assenza del p53 li rende chemio-resistenti (i pazienti 17-deleti con gli schemi terapeutici classici si perdono in 6 mesi). Ad oggi si stanno utilizzando degli anticorpi monoclonali contro l’antigene CD52, nella linfatica cronica sempre presente: questo farmaco è l’Alemtuzumab. L’alemtuzumab è stato provato insieme alla fludarabina con lo schema FC (fludarabina, Campath), schema per i pazienti 17-deleti migliore dello FCR, anche se comporta gravi problemi infettivi (l’alemtuzumab ha come primo problema la riattivazione del citomegalovirus). Per queste difficoltà, grazie alla ricerca farmaceutica, si utilizzano due inibitori molecolari: ibrutinib (Imbruvica) e idelasilib (Zydelig).
  • L’IBRUTINIB, un inibitore molecolare contro la tirosina chinasi di Bruton (BTK), molecola trasduttrice del segnale che si trova sotto il BCR (B-cell receptor), molto attiva nella linfatica cronica dato che il BCR è attivato costituitivamente. L’ibrutinib è anche indicato per il linfoma mantellare recidivato.
  • L’IDELASILIB, un inibitore della fosfoinositide 3 chinasi (PI3K), si trova quindi in un pathway parallelo a quello della tirosina chinasi di Bruton, entrambi (BTK e PI3K) sono coinvolti nella attivazione delle MAP chinasi. L’idelasilib ha anche un’indicazione per il linfoma follicolare RECIDIVATO. Questi due farmaci possono mandare in remissione i pazienti 17-deleti che rappresentano il 5% nella linfatica cronica.

Leucemia a cellule capellute (HCL)

Eziologia e patogenesi, Possibile associazione con HTLV-II (Human T Leukemia Virus II). Non è una forma molto frequente, si ritrova nel 2-4% dei casi (rara). La morfologia delle cellule, utile nella diagnosi, è molto caratteristica: si tratta di cellule grandi con citoplasma molto ampio, un nucleo spostato da un solo lato, polarizzato, che presentano varie estroflessioni, dette appunto “capelli”. Questa componente cellulare rappresenta nel sangue periferico solo 1% di tutti i linfociti, per cui risulta necessario guardare con molta attenzione lo striscio del sangue periferico.

Immunofenotipo

E’ una patologia delle cellule B ed esprime il CD20, il CD19 +/- espresso, non ha positività per il CD5. Sono importanti i marcatori HLA-DR+, FMC7+, CD103+. Un altro CD espresso tipico è il CD25 (recettore dell’IL-2) che in un linfocita B non dovrebbe essere espresso. HCL ha un immunofenotipo CD19+, CD25+, CD103+.

Clinica dell’imunofenotipo

  • Splenomegalia 90%;
  • Cellule capellute circolanti 90%;
  • pancitopenia 70%;
  • Epatomegalia 35%;
  • Linfoadenopatie 25%;
  • Lesioni osteolitiche;
  • Malattie autoimmuni;
  • Vasculiti.

Trattamento dell’immunofenotipo

Questa malattia ha un atteggiamento indolente, si tratta quando c’è un impatto sull’emocromo e sulla qualità di vita a causa della splenomegalia. si utilizzano due farmaci, due analoghi nucleosidici in I° LINEA e sono:

  1. Pentostatina: potente farmaco ad attività inibente sulla adenosina deaminasi (regolazione livelli intracellulari di adenosina), blocco enzimatico, rotture monocatenarie del DNA.
  2. clorodeossiadenosina: analogo della purina resistente all’adenosina deaminasi. meccanismo d’azione sconosciuto. Si possono usare o una o l’altra,si usa prima la 2-clorodeossiadenosina, a cui si aggiunge il rituximab (il CD20 è espresso).

TERAPIA I° LINEA

  1. PENTOSTATINA + RITUXIMAB.
  2. CLORODEOSSIADENOSINA + RITUXIMAB.

TERAPIA II°LINEA

Siccome la durata delle remissione è molto lunga come II° LINEA terapeutica si può utilizzare lo stesso della I° linea. Oppure se la malattia ricompare si può utilizzare l’interferone. Inoltre i pazienti con HCL sono molto suscettibili alle infezioni perché essendoci pancitopenia, leucopenia, un clone B non funzionante, tendono, come i pazienti con la linfatica cronica, ad avere un rischio infettivo più alto. Se il paziente si presenta con una grave infezione come prima manifestazione della malattia non si possono usare in prima linea gli analoghi nucleosidici perché espongono maggiormente al rischio di infezione, allora si opta per l’interferone.

Leucemia prolinfocitica cronica

  • Rara entità;
  • presenza massiva di prolinfociti nel sangue periferico (>55%);
  • Tipico immunofenotipo: CD19+, CD20+, CD22+, CD79b+, Fmc7+ e CD5+/.
  • Non ha espresso il CD23 e spesso e anche negativa per il CD5, esprime molto bene il CD20;
  • Splenomegalia.

Scarsa responsività a chemioterapia sia a dosi convenzionali che a dosi sovramassimali. Dal punto di vista clinico si presenta differentemente rispetto alla linfatica cronica. E’ una forma meno frequente rispetto la linfatica cronica ed un po’ più frequente rispetto la HCL.

Trattamento della leucemia prolinfocitica cronica

Schema FCR o schema FC, l’atteggiamento terapeutico è simile alla linfatica cronica: si aspetta la progressione, ma con risultati più scarsi, perché è una malattia che tende a recidivare più velocemente ed ha un decorso più aggressivo della linfatica cronica.

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