Dolore

Il dolore è una spiacevole esperienza:

–  Sensoriale

–  Emozionale

associata con un danno tissutale attuale o potenziale o descritta in termini da rappresentare un tale tipo di danno. Quindi il dolore è un’esperienza soggettiva, per cui il paziente che avverte il dolore vive una vera e propria esperienza sensoriale. Il dolore non è solo sensorialità ma anche recettorialità perché, affinchè uno stimolo possa essere prodotto deve essere presente un recettore che recepisca questo stimolo e una fibra che lo conduca.

Il sistema nervoso è costituito da un sistema di fibre pro-algogeno che dalla periferia trasporta le informazioni verso il centro, per cui dà informazioni come la localizzazione e l’intensità del dolore, accompagnate poi da un’esperienza sensoriale perché vengono coinvolte fibre che si localizzano nelle strutture dell’encefalo deputate alle emozioni e anche al ricordo, quindi un’esperienza dolorosa viene vissuta come un ricordo de dolore stesso. Il dolore è però un sintomo soggettivo e il paziente in base a delle scale riferisce al medico l’intensità del dolore. Il medico poi si deve fidare di ciò che dice il paziente.

Il dolore ha una componente:

–  Sensoriale

–  Emozionale: è coinvolto anche il sistema limbico nella regolazione del dolore

–  Cognitiva

–  Comportamentale: un paziente che avverte dolore come conseguenza avrà una reazione

Classificazione

In base alla durata il dolore si classifica in:

–  Acuto: presente da meno di 6 mesi

–  Cronico: presente da più di 6 mesi. Generalmente è neuropatico ma può anche essere anche il breakthrough pain, cioè episodi dolorosi di intensità notevole che richiedono il ricorso a farmaci oppioidi

In base all’eziopatogenesi il dolore può essere:

–  Nocicettivo: alla base c’è un meccanismo recettoriale di tipo infiammatorio

–  Neuropatico

–  Misto

Fisiopatologia: 

Fibre di conduzione

–  Fibre Aδ: mielinizzate, velocità di conduzione medio alta: 12-30 m/sec

–  Fibre C: non mielinizzate, lenta velocità conduzione : 0,5-3 m/sec

La teoria del cancello di Melzack-Wall

Esiste una soglia di input dolorifico oltre il quale il sistema nervoso centrale attiva i sistemi inibitori discendenti (GATE) sullo stimolo in ascesa.

Vie di conduzione dell’impulso doloroso

Si hanno due sistemi di conduzione:

–  Neospinotalamico: nuovo

–  Paleospinotalamico: più ancestrale

Il neospinotalamico presenta poche sinapsi, arriva direttamente al talamo contro-laterale e invia delle proiezioni alla corteccia.

È responsabile della percezione del dolore acuto e dà informazioni circa la sua localizzazione ed è quello che permette di avere una reazione immediata ad uno stimolo doloroso.

Il fascio paleospinotalamico è costituito da numerose sinapsi intermedie nella sost. Reticolare, ha un sistema di conduzione più lento e proietta anche alle aree limbiche, quindi è responsabile della emozionalità e della memoria del dolore.

Esiste sia una via ascendente nella regolazione del dolore che discendente. Quella ascendente porta l’impulso dalla periferia verso il centro, mentre quella discendente lo modula ed è coinvolta nello scambio con l’interleuchina (?) e gli oppioidi endogeni che vanno a modulare il dolore sia a livello del midollo, andando a ridurre la produzione dell’impulso attraverso gli interneuroni inibitori, sia a livello centrale, dove sono presenti in zone come il grigio periacqueduttale e il rafe magno i recettori µ1 per gli oppioidi che vanno ad essere occupati da queste sostanze. Quindi si hanno una via proalgogena e una di modulazione dello stimolo doloroso.

Oppioidi, Serotonina, Noradrenalina, GABA ed Acetilcolina sono le principali molecole implicate nei fenomeni di modulazione discendente delle afferenze nocicettive.

Quindi esistono un sistema afferente e un sistema di modulazione. In mezzo c’è il sistema di riconoscimento: una volta che l’informazione viene decodificata, l’organismo mette in atto una serie di reazioni che possono essere sia di tipo neuromotorio (se si mette la mano sul fuoco, la mano si ritrae subito), sia di tipo endocrino, sia di tipo psicoemotiva. Il sistema di modulazione poi modifica l’intensità di trasmissione degli stimoli nocicettivi mediante l’attivazione di sistemi inibitori. Condizioni in cui il dolore rappresenta una malattia possono essere dovute al fatto che si ha un danno a livello dei sistemi modulatori, ai sistemi eccitatori ma molto più spesso ad entrambi. Se si ha un danno ai sistemi inibitori, lo stimolo non verrà modulato e anche uno stimolo di ridotta intensità potrà dar luogo ad una sintomatologia algogena grave.

Il talamo è responsabile della modulazione degli stimoli ed anche della memoria del dolore.

La corteccia è la stazione di interpretazione e rappresentazione delle informazioni in ascesa.

Principali neurotrasmettitori

In senso proalgogeno i principali neurotrasmettitori sono la sostanza P, le neurochinine, gli eicosanoidi, ecc. Recentemente è stato visto che anche un’altra famiglia recettoriale è implicata nella propagazione del dolore, su cui sono stati pubblicati diversi lavori, anche nel 2017.

Questi recettori si chiamano TRPV1 ed è stato osservato che questi recettori sono iperespressi nelle condizioni in cui si instaura il dolore di tipo neuropatico. Sembrerebbe che questi recettori siano i principali responsabili della trasmissione e della riverberazione del dolore di tipo neuropatico.

Si sta cercando di trovare delle molecole che siano le più selettive possibili per questo tipo di recettori al fine di avere un nuovo target terapeutico che può essere impiegato nel controllo del dolore neuropatico.

Dolore acuto e cronico: 

Dolore neuropatico e nocicettivo si distinguono sia in base alla durata sia soprattutto in base alla fisiopatologia e alla possibilità di trattamento.

Il dolore nocicettivo è legato ad un evento acuto rappresentato dall’infiammazione, quindi si attiva la cascata infiammatoria, la via dell’acido arachidonico e si produce una reazione infiammatoria che poi attiva i nocicettori. Questo tipo di dolore si cura con i FANS che vanno a bloccare la COX e quindi il pain generator, in questo caso rappresentato dall’infiammazione.

Il dolore neuropatico interessa un rimodellamento, per cui i neuroni vanno incontro a fenomeni di neuroplasticità. Non si ha una reazione di tipo infiammatorio, quindi con un FANS si otterranno scarsi benefici. In questo tipo di dolore si vanno a formare delle connessioni nervose dove in realtà non dovrebbero esistere, si ha un danneggiamento degli interneuroni inibitori, si creano dei circuiti che generano cronicamente uno stato di dolore. Essendo diversa la fisiopatologia, cambia anche la terapia di questo tipo di dolore.

Dolore: sintomo e malattia

In condizioni normali il sintomo dolore è importante perché funge da allarme che consente di comprendere in maniera abbastanza rapida che c’è un problema. Se c’è un’agenesia a livello delle fibre del dolore, il paziente non avvertirà dolore e non verranno attivati i sistemi di difesa. Ci sono casi in cui il dolore diventa malattia e bisogna comprendere qual è la causa che l’ha generato, cioè il pain generator.

Uno degli esempi più frequenti di dolore neuropatico è quello presente in corso di lombo-sciatalgia. Il paziente con lombo-sciatalgia ha un dolore che non passa perché magari ha una protrusione discale causata da una compressione del nervo per un periodo di tempo molto prolungato. Questa compressione causa una sofferenza nervosa cronica con conseguente produzione di sostanza P, citochine ed altri neuro-modulatori che stimolano cronicamente quella porzione nervosa in cui si verificano fenomeni di neuro-plasticità che conducono all’iperalgesia e all’allodinia.

L’iperalgesia è una risposta dolorosa esagerata ad uno stimolo che normalmente provoca dolore, mentre la allodinia è una risposta esagerata ad uno stimolo che normalmente non provoca dolore. Quindi si instaura un meccanismo di trasmissione del dolore riverberante e i neuroni continuano a trasmettere impulsi verso il centro anche in assenza di uno stimolo.

Quindi queste forme di dolore diventano non responsive alla terapia. Se c’è un pain generator va ovviamente eliminato, cioè se ad esempio c’è uno stimolo doloroso provocato da una protrusione discale che non viene eliminata non si potrà mai una risoluzione completa della lombalgia.

Anche se passa un periodo di tempo troppo prolungato, in cui il paziente non è stato trattato, la conduzione del dolore continuerà comunque, anche se in misura ridotta, perché ci sono forme miste di dolore: una parte è dovuta alla compressione diretta del disco sulla radice nervosa, un’altra alla attivazione di questi circuiti che ormai producono lo stimolo anche in assenza del pain generator, anche perché poi si creano delle modifiche a livello neuronale con la produzione di mRNA che codifica per nuove proteine che normalmente non vengono prodotte e quindi si avrà una stimolazione continua.

Esistono 4 fasi principali:

–  elaborazione dello stimolo periferico (immediato);

–  modificazioni post-traduzionali immediate con aumento dell’eccitabilità di membrana (minuti);

–  modificazioni post-trascrizionali precoci (ore);

–  modificazioni a carico dei gangli delle radici dorsali e dei neuroni delle corna dorsali (ore/giorni).

Resistenza agli oppioidi:

Tale fenomeno può osservarsi, in corso, di dolore da cancro come conseguenza delle modificazioni neurochimiche descritte:

L’attivazione massiva dei recettori NMDA modula in maniera negativa l’attività dei recettori per gli oppioidi.

La formazione dei dark neurons incrementa la tolleranza nei confronti degli stessi oppioidi.

I fenomeni neuroplastici:

– alterano il substrato anatomico della nocicezione ponendo le basi neurofisiologiche del “dolore malattia nella malattia”

– possono modificare i bersagli molecolari e cellulari della comune terapia imponendo una revisione di quest’ultima.

Farmacologia: In presenza di un dolore nocicettivo si utilizzano i FANS, in presenza di un dolore neuropatico si possono utilizzare anti-epilettici, antidepressivi, oppiacei e si deve rimuovere la causa del dolore.

Classificazione

Gli analgesici classici sono:

–  analgesici non oppiacei: si utilizzano nel dolore nocicettivo e possono trovare impiego nel dolore misto

–  analgesici oppiacei: si utilizzano nel dolore cronico, nel dolore neuropatico. In un paziente con cancro all’ultimo stadio si utilizzerà un oppiaceo. Gli oppiacei si dividono in deboli, come il trapentadolo, l’ossi-codone, e forti. In una lombo-sciatalgia cronica non si inizia subito con i forti ma con i deboli. I forti si utilizzano in caso di dolore più intenso e sono la morfina, il fentanyl, ecc.

FANS: I FANS agiscono inibendo le ciclo ossigenasi e, quindi, la produzione di prostaglandine e di tutti i mediatori dell’infiammazione. In tal modo si blocca la conduzione del dolore nocicettivo. Questi gli effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, alterazioni della funzione renale, reazioni allergiche o pseudo allergiche.

Paracetamolo: Si associa alla codeina nei casi di dolore misto, non ha effetto antinfiammatorio, ma solo effetti analgesico e antipiretico. Ad alte dosi può dare tossicità epatica.

Oppiacei

Gli oppiacei si dividono in:

– deboli

– forti

Legano in misura maggiore i recettori µ1 e vengono utilizzati nel trattamento del dolore neuropatico. Trovano impiego anche in anestesia oltre che nella terapia del dolore.

Gli oppiacei si differenziano tra loro sia per la loro capacità di controllare il dolore sia per la loro capacità di indurre effetti collaterali.

Quando si somministrano gli oppiacei è importante avere a disposizione anche l’antidoto perché il paziente può avere depressione respiratoria. I recettori degli oppiacei vengono occupati anche dal sistema di modulazione interna del dolore:

Fare un’associazione tra oppiacei deboli e forti non ha senso perché aumenterebbero solo gli effetti collaterali. A volte, se un paziente è in trattamento con un oppiaceo debole, per un dolore episodico intenso si può ricorrere all’applicazione locale di un cerotto di un oppiaceo forte solo quando gli episodi durano mesi.

L’effetto analgesico si ha per: effetto sopraspinale, effetto spinale ed inibizione pre e post sinaptica della trasmissione delle fibre afferenti primarie nel midollo spinale.

La depressione respiratoria avviene per una minore sensibilità del centro del respiro alla PCO2, nausea e vomito per gli effetti degli oppiacei sui chemorecettori.

Un oppiaceo si prescrive per trattare un dolore neuropatico che dura più di sei mesi, quindi è inutile somministrare l’oppiaceo per soli 10 giorni. Le terapie con oppiacei devono essere date per un periodo di tempo adeguato a trattare la sintomatologia sottostante, anche per anni.

Oppiofobia: Somministrando l’oppioide si può andare incontro a dei fenomeni di tolleranza. Dopo un certo periodo di tempo il paziente riceverà una dose sempre maggiore di farmaco perché quella prescritta non è più sufficiente a controllare il dolore. Inoltre, cosa più frequente con gli oppiacei forti, si creano dei fenomeni di dipendenza sia psicologica sia fisica.

Un altro problema degli oppiacei è la depressione respiratoria, per cui somministrarli in ambienti non ospedalieri, in assenza di stretto monitoraggio, può essere pericoloso.

Sistemi terapeutici transdermici: Ci sono dei dispositivi trans-dermici che vengono utilizzati per il trattamento del dolore episodico intenso. La formulazione transdermica consente una concentrazione plasmatica del farmaco sempre costante.

Conversione fra oppiacei: È consigliabile ogni tanto, per evitare i fenomeni di tolleranza, cambiare il tipo di oppiaceo che si utilizza. Se per esempio un paziente prende tapentadolo, dopo un certo periodo di tempo questo non sarà efficace nemmeno se viene somministrata una dose più alta e sarà necessario cambiare farmaco. Generalmente si cambia farmaco ogni 3 mesi circa.

Adiuvanti degli analgesici

Gli antidepressivi triciclici (amitriptilina, clomipramina) si utilizzano nel dolore neuropatico, nella CRPS (sindrome dolorosa regionale complessa) e nella cefalea muscolo tensiva. Inibiscono la ricaptazione della noradrenalina e/o della serotonina, potenziano i sistemi monoaminergici inibitori del dolore, hanno effetti anticolinergici e sono gravati da molti effetti collaterali:

L’amitriptilina, un antidepressivo, trova impiego anche nella prevenzione del dolore cefalico. Gli anticonvulsivanti invece si utilizzano nelle nevralgie trigeminali e in altre nevralgie post-herpetiche e sono la carbamazepina, il gabapentin e il clonazepam che inibiscono l’eccitazione neuronale e/o la trasmissione dell’impulso nervoso.

La clonidina è un agonista α2 adrenergico ed è indicato nel dolore neuropatico e in caso di sviluppo di tolleranza agli oppiacei.

Altri adiuvanti degli analgesici sono:

Corticosteroidi, regolatori del metabolismo del calcio, miorilassanti centrali, benzodiazepine, antispastici, s-ketamina.

I regolatori del metabolismo del calcio (bifosfonati, calcitonina) hanno un ruolo nel trattamento del dolore. I pazienti con osteoporosi possono avere beneficio dalla somministrazione dei bifosfonati perché questi pazienti iperesprimono il recettore TRPV1 e i bifosfonati tendono ad avere un ruolo nella inibizione di questo recettore.

Le benzodiazepine vengono utilizzate nel trattamento del dolore cronico perché questo, se di intensità elevata, può avere delle conseguenze sull’aspetto psichico. Comunque alcune benzodiazepine come l’alprazolam possono essere utilizzate come terapie adiuvanti nella terapia.

Terapie concomitanti: Gli effetti collaterali si gestiscono con i farmaci adeguati. In presenza di stipsi si dovranno somministrare fibre, lattulosio, ecc, in presenza di nausea e vomito la metoclopramide, ecc. quindi si effettua una gestione sintomatica degli effetti collaterali.