Oppioidi e Curari

Gli oppioidi sono molecole derivate da alcune piante (papaver somniferum) ma esistono anche gli oppioidi endogeni: nel dolore infatti abbiamo un sistema pro-algogeno di trasmissione, i cui mediatori principali sono la sostanza p e le citochine, e poi abbiamo un sistema di modulazione del dolore che è costituito dagli oppioidi endogeni, cioè sostanze che vengono prodotte dal SNC e che servono a ridurre la sensazione dolorifica.

oppioidi e curaro

Queste sostanze come la β-endorfina vanno ad agire sugli stessi recettori sui quali agiscono gli oppioidi che andiamo a somministrare dall’esterno.

Esistono 4 sottotipi di recettori per gli oppioidi: μ k δ σ.

I μ sono quelli più rappresentati, sono responsabili dell’analgesia ma al tempo stesso delle reazioni avverse: depressione respiratoria, euforia, bradicardia, miosi, nausea e vomito. I k sono anche responsabili dell’analgesia ma in misura minore rispetto ai μ.Stesso effetto analgesico anche per i δ  mentre i σ sono responsabili della disforia e allucinazioni.

Gli oppioidi agiscono sia a livello periferico che a livello centrale quindi sono presenti ad entrambi i livelli dei recettori per gli oppioidi. Il β-bloccante nello scompenso cardiaco induce un up-regulation dei recettori β, è stato visto che allo stesso modo agisce il Naloxone a livello del SNC inducendo se somministrato nelle ore serali un up-regulation dei recettori μ  permettendo così una migliore risposta agli oppioidi endogeni che può essere utilizzata per il trattamento del dolore.

Hanno anche un effetto ansiolitico anche se il meccanismo non è ben chiaro. Altri effetti sono cardiovascolari, gastrointestinale, sulla funzione renale, sul tratto urogenitale. Sul tratto gastrointestinale riducono fortemente la peristalsi inducendo stipsi per la presenza dei recettori μ sul sistema gastro-intestinale

Tipologie di oppioidi

Diversi tipi di oppioidi: Agonisti Puri, Agonisti Parziali, Antagonisti, e gli Agonisti-antagonisti

Agonisti Parziali

Agonisti Parziali vanno ad occupare parzialmente i recettori per gli oppioidi e quindi danno un effetto minore. la curva dose-effetto man mano che aumento il dosaggio arrivo a un punto nel quale non riesco ad aumentare più l’ effetto (plateau). Vale per tutti i recettori occupati dagli agonisti parziali sia quelli che inducono analgesia che quelli che inducono effetti collaterali quindi avremo anche effetti collaterali minori.

Agonisti Puri

Agonisti Puri la curva dose-effetto è invece lineare occupando totalmente il recettore per gli oppiacei quindi più aumento la dose più avrò risposta maggiore dell’organismo ma al tempo stesso avrò più effetti collaterali, quindi  con Fentanyl e Remifentalin avrò all’aumentare della dose sicuramente una riduzione del dolore, ma contestualmente una riduzione della peristalsi, una depressione respiratoria quindi aumentano gli effetti collaterali.

Un fenomeno che può verificarsi con la somministrazione degli oppioidi è la Tolleranza che può essere a breve o a lungo termine. In alcuni soggetti si verifica subito quindi non rispondono in maniera ottimale agli oppiacei perché alcune protein-kinasi vanno a fosforilare il recettore che viene internalizzato e quindi diventa indisponibile al legame con il farmaco.

Il dolore cronico è un dolore neuropatico, questa è quindi un’altra dimostrazione che i recettori coinvolti nel dolore neuropatico sono quelli oppioidi e non quelli dell’infiammazione su cui agiscono FANS. Dopo quanto tempo si stabilisce l’up-regulation recettoriale? Non viene ancora usato in terapia ma secondo questo studio avviene dopo 7-15 gg. Questa potrebbe essere una soluzione alternativa per il trattamento del dolore che ha il vantaggio di non avere gli effetti collaterali relativi all’ utilizzo degli oppioidi.

Spesso si parla di analgesico ideale ma come possiamo vedere non esiste poichè per essere ideale dovrebbe essere agonista completo cioè aumentando la dose aumenta l’effetto, dovrebbe avere alta disponibilità, non ci dovrebbero essere fenomeni di tolleranza, pochi effetti collaterali, durata d’azione lunga, dovrebbe essere eliminato come metabolita non attivo e non avere rischio di abuso. Tutto ciò in un solo oppioide non esiste perchè un agonista completo può dare abuso, tolleranza, avrà effetti collaterali che dipendono anche dal metabolismo del farmaco, alcuni hanno un metabolismo molto breve come il Remifentanil che viene metabolizzato dalle esterasi plasmatiche che sono ubiquitarie nel nostro organismo e quindi il farmaco sarà metabolizzato velocemente, quindi non ha una durata d’azione prolungata.

Ad esempio, in anestesia generale si utilizzano diversi tipi di oppiodi, maggiormente due che sono il Fentanyl e il Remifentanil che differiscono per l’emivita e per l’inizio dell’effetto analgesico, il primo ad emivita più lunga, il secondo ad emivita più breve, quindi in base alla durata dell’intervento utilizziamo uno o l’altro. Dunque se si deve fare una procedura breve si utilizza un farmaco short-acting come il Remifentanil e l’effetto dura poco, se si deve fare un intervento più lungo utilizzo il Fentanyl, come in cardiochirurgia in cui il paziente rimarrà intubato per qualche ora anche dopo l’intervento.

Gli oppioidi endogeni come le endorfine esplicano la loro azione sia al livello pre che post-sinaptico. Al livello pre-sinaptico bloccano il rilascio di sostanza P nelle lamine delle corna posteriori, mentre al livello post-sinaptico vanno ad innalzare la soglia di stimolazione mediante iperpolarizzazione.

Ovviamente l’effetto degli oppioidi dipende dalla biodisponibilità che è legata anche alla via di somministrazione, ci sono alcuni farmaci per esempio che hanno un elevato metabolismo di primo passaggio epatico, per cui hanno una bio-disponibilità bassa se somministrati per via orale e molto più alta, vicino al 100%, se somministrati per via endovenosa e quindi avrà bisogno di una dose inferiore. L’effetto dipende poi dall’affinità per il recettore, dal tipo d’azione sul recettore, dalla capacità di passare la BEE, dalla potenza intrinseca del farmaco, se è un agonista puro o parziale.

La capacità di passare attraverso la BEE è favorita da: ridotto peso molecolare, lipofilia, basso grado di ionizzazione e scarso grado di legame proteico del farmaco. Come oppioidi abbiamo agonisti (morfina, metadone, Fentanyl, ossicodone, codeina, tramadolo ); agonisti parziali (Buprenorfina); agonisti-antagonisti (Pentazocina); antagonisti (Naloxone, Naltrexone).

L’ Ossi-codone

L’ Ossi-codone noi lo somministriamo in associazione con il Naloxone per evitare gli effetti gastrointestinali poichè il Naloxone se somministrato per os ha una bio-disponibilità scarsa essendo che si lega quasi tutto ai recettori gastrointestinali e la quota che arriverà nel sangue sarà davvero esigua. Quindi andremo a diminuire gli effetti dell’Ossi-codone al livello gastrointestinale perché troverà i recettori già occupati dal Naloxone.

Tra gli oppiacei deboli abbiamo la Codeina e il Tramadolo che avranno un ”effetto Tetto” perché se io somministro più di 180 mg di Codeina o più di 400 mg di Tramadolo non ho più effetto analgesico poichè essendo agonisti parziali una volta raggiunto il plateau somministrando ulteriore farmaco questo non si legherà più perchè tutti i recettori sono saturi. In più non avrò neanche gli effetti collaterali degli agonisti puri.

Quindi abbiamo oppiacei deboli (Codeina, Tramadolo e Buprenorfina) e oppiacei forti ( Morfina, Metadone, Fentanyl, Ossicodone ). Ovviamente quando si deve scegliere un farmaco, il razionale è quello di iniziare da un farmaco debole e poi passare successivamente a farmaci ad azione più forte.

Somministrazione degli oppiacei

Le linee guida per la somministrazione del farmaco dicono:

Somministrazione orale di oppioidi

-Preferire la somministrazione orale perchè saranno minori gli effetti collaterali che possono provocare, come l’insufficienza respiratoria, la stipsi, depressione cardiocircolatoria, poiché per os avremo una bio-disponibilità minore del farmaco e possiamo modulare meglio il dosaggio senza rischiare di sovra dosare, quindi la gestione del farmaco sarà facile.

Somministrazione parenterale di oppioidi

-La somministrazione parenterale di oppioidi va fatta in ambiente protetto, non si può fare a domicilio a meno che non si fa in appositi centri con delle pompe infusionali che somministrano un determinato dosaggio di farmaco diluito ad una velocità prefissata che potrebbe essere 2ml/ora o 5ml/ora, anche se è sempre consigliata la via orale.

-Gradualità dell’intervento

-Non ci sono dosi standard per gli oppioidi

-Precisioni e regolarità nell’assunzione

Curaro

curaro in anestesia

I curari sono utilizzati in anestesia generale per la mio-risoluzione; che è una delle fasi principali dell’anestesia generale.

La mio-risoluzione è importante sia per facilitare la manovra di intubazione orotracheale, sia per garantire al chirurgo la completa immobilità del paziente. Determinano una paralisi muscolare reversibile, che può essere, cioè, interrotta in qualsiasi momento. l’effetto del curaro può essere antagonizzato. Come? O si aspetta che l’azione del curaro termini, oppure si somministrano altri farmaci.

I curari si dividono in

· Bloccanti neuromuscolari

· Miorilassanti diretti come la succinilcolina

I curari veri, come pancuronio, atracurio ,il cisatracurio agiscono come antagonisti dell’acetilcolina, bloccandone il legame con  i suoi recettori a livello della placca neuromuscolare. Si distinguono tra di loro per l’ emivita. La loro azione può essere antagonizzata somministrando alcuni farmaci come la neostigmina che è un inibitore della colinesterasi, dunque spiazza il curaro così l’ acetilcolina può legarsi al suo recettore. I depolarizzanti determinano una depolarizzazione prolungata con conseguente desensibilizzazione del recettore che non può essere legato dall’ acetilcolina.

Le peculiarità della succinilcolina sono:

1. Emivita estremamente breve

2. Azione immediata.

Curari: monitoraggio

Per capire quando somministrare la dose di richiamo durante gli interventi lunghi: o mi baso sull’emivita oppure mi avvalgo di un monitoraggio elettromiografico , ponendo gli elettrodi all’estremità delle dita,  per vedere se c’è o meno attività a livello della placca. Se non abbiamo a disposizione un monitoraggio, ci basiamo sull’emivita del farmaco.

In laparoscopia è necessario effettuare una curarizzazione profonda , questa mi consente di usare pressioni minori nella determinazione dello pneumoperitoneo.

L’impiego di pressioni minori, ovvia a due svantaggi:

1. Riduzione ritorno venoso per compressione dei vasi

2. Riduzione dell’escursione polmonare per innalzamento del diaframma.

Se il paziente non è curarizzato bene e non è in ipnosi,  il paziente tende respirare autonomamente andando in contrasto con la ventilazione. Il paziente tende a compiere atti inspiratori e quindi c’è un’asincronia con il ventilatore. Se sono alla fine di un intervento ortopedico, ad esempio , non mi serve andare a curarizzare. Negli interventi su addome e torace, il chirurgo ha bisogno di immobilità completa quindi l’anestesista deve garantire la curarizzazione fino al termine dell’intervento.

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