Radioterapia

La radioterapia è quella branca delle scienze radiologiche che prevede l’utilizzo terapeutico delle radiazioni ionizzanti nel trattamento dei tumori maligni.

Si definisce Indice Terapeutico il rapporto tra la dose tollerata dai tessuti sani e la dose letale per il tumore.

La radioterapia è quella branca delle scienze radiologiche che prevede l’utilizzo terapeutico delle radiazioni ionizzanti nel trattamento dei tumori maligni.

Si definisce Indice Terapeutico il rapporto tra la dose tollerata dai tessuti sani e la dose letale per il tumore.

  • Radiosensibilità:più o meno rapida riduzione volumetrica radioindotta del tumore, valutabile in corso e al termine del trattamento, il che non coincide con la guarigione
  • Radiocurabilità:mantenimento nel tempo del risultato ottenuto. Va definita in termini di tempo di durata della risposta ottenuta

Le radiazioni corpuscolari più impiegate in clinica sono gli elettroni negativi di alta energia prodotti dall'acceleratore lineare mediante utilizzazione diretta, by-passando la collisione con il target attraverso la quale si ottiene la produzione di fotoni X. Risultano elettivamente indicati, in virtù del basso potere di penetrazione, nell'irradiazione di focolai neoplastici superficiali o poco profondi, per limitare al massimo la dose assorbita da parte dei tessuti sani sottostanti. La loro energia è regolata dalla velocità di accelerazione variabile a seconda delle diverse esigenze cliniche (range di energie più comunemente impiegate 6-13.5 MeV).

Le radiazioni elettromagnetiche o fotoniche comunemente usate in radioterapia sono costituite da fotoni X prodotti da tubi radiogeni tipo Coolidge o da acceleratori lineari, e da fotoni ¡che sono emessi a seguito di disintegrazione nucleare di isotopi radioattivi (naturali tipo uranio 238 o artificiali tipo cobalto 60). Nella pratica clinica per la irradiazione di focolai semiprofondi o profondi vengono utilizzati fotoni di alta energia: fotoni ¡prodotti da apparecchiature di telecobaltoterapia (energia=1,25 MV) e fotoni X prodotti dagli acceleratori lineari con un range di energie da 4 a 25 MV.

Dose Totale e Frazionamento della dose

Frazionando l’irradiazione nel tempo, a parità di dose totale somministrata, si ha la riduzione dell’effetto radiobiologico perché i tessuti irradiati hanno il tempo di riparare.

La capacità riparativa, tuttavia, è variabile per ciascun tipo cellulare in funzione della sua “radiosensibilità”: le cellule neoplastiche a parità di dose assorbita e quindi di danno inizialmente subito, possiedono una capacità di recupero inferiore rispetto alle cellule sane.

Accanto a questo meccanismo radiobiologico di “riparazione” concorrono a giustificare il frazionamento:

  • La ripopolazione da parte delle cellule normali sopravviventi all’irradiazione o migranti da zone circostanti non irradiate
  • Il reclutamento di cellule neoplastiche in fasi del ciclo cellulare più radiosensibili
  • La riossigenazione della componente ipossica meno radiosensibile del tumore  per riavvicinamento delle cellule neoplastiche ancora vitali al letto vascolare

La dose totale somministrata non è quindi in grado, da sola, di caratterizzare un trattamento radiante, in quanto in primo luogo è importante conoscere la modalità del suo frazionamento.

  • Frazionamento convenzionalecon un'unica dose giornaliera di 1.8-2Gy per 5 giorni alla settimana.
  • Frazionamento non convenzionalecome quello multiplo giornaliero (iperfrazionamento), di solito biquotidiano, con intervallo minimo fra le due sedute, di 1.2-1.6Gy ciascuna, di almeno 6 ore ( tempo considerato utile per il recupero del danno subletale da parte dei tessuti sani) con riduzione di rigenerazione neoplastica nel minore intervallo  e risparmio di organi e tessuti sani in funzione delle dosi piuttosto basse utilizzate per ogni singola seduta. Negli ultimi anni l'irradiazione giornaliera multifrazionata è stata impiegata con successo nei protocolli terapeutici di alcuni tumori, fra cui quelli della testa e del collo. In età pediatrica, nei sarcomi delle parti molli e nel sarcoma di Ewing, tale modalità di iperfrazionamento risulta  finalizzata principalmente alla riduzione degli effetti collaterali.
  • Irradiazione ipofrazionatain presenza di situazioni cliniche di emergenza che richiedano una rapida palliazione (es antalgica da meta ossee o emostatica da sanguinamenti neoplastici). In tali casi la dose singola giornaliera varia da 3 a 4Gy per 10-5 sedute, fino al raggiungimento della dose totale di 30 – 20 Gy. Hanno, in virtù della più alta dose per frazione, una pari efficacia biologica in termini sintomatologici.

La risposta biologica alle radiazioni ionizzanti risulta condizionata da fattori:

Fisici

  • dose
  • intensità di dose dell’unità di tempo  (dose rate)
  • modalità di somministrazione ( acuta, frazionata, continuata)
  • qualità della radiazione : alto e  basso LET

Chimici

  • ossigeno
  • radiosensibilizzanti
  • radioprotettori
  • farmaci citostatici

Biologici

  • attività proliferativa
  • grado di differenzazione
  • fase del ciclo cellulare
  • efficacia dei meccanismi di riparazione

Effetti delle radiazioni sui tessuti

Per quanto riguarda il tumore le sole cellule preoccupanti sono quelle che sono capaci di moltiplicarsi continuamente, queste sono cellule clonogene tra le quali la proporzione del tumore varia tra lo 0.1% e l’ 1%;la sterilizzazione completa avviene solo se tutte le cellule clonogene vengono rese incapaci alla moltiplicazione.

Per quanto riguarda i tessuti sani, oltre a rimandare a pag. 2, ricordo:

Sistema ematopoietico: cellule molto sensibili alla radioterapia; una irradiazione localizzata induce una morte cellulare nei segmenti midollari irradiati, mentre l’altra parte di tessuto, non irradiato, va incontro ad ipertrofia compensatrice. La ripercussione sulla formula sanguigna sarà pertanto proporzionale alla percentuale di midollo irradiato.

Cute: radiodermite acuta:alla 3 settimana dall’irradiazione (circa 25 Gy) con arrossamento cutaneo e depilazione, alla 4 settimana eritema, edema con diminuzione della secrezione ghiandolare sebacea, alla 5 settimana (verso i 45 Gy) desquamazione secca poi essudativa. La riepitelizzazione inizia circa dopo 7-10 giorni dalla fine del trattamento radiante. Se il trattamento radioterapico si associa ad un trattamento chemioterapico con Actinomicina o Adriamicina il danno può essere maggiore.

Radiodermite cronicaatrofia, alterazioni della pigmentazione, secchezza, depilazione, teleangectasie (dilatazione dei capillari) spesso associate a fibrosi sottocutanea. Dosi superiori ai 60 Gy. Il rischio principale è la necrosi cutanea spontanea o provocata da un minimo trauma. La fibrosi è dovuta in parte al rilascio del TGF-β1 ed in parte al rilascio di radicali liberi dovuti allo stress ossidativo. Non esistono oggi, farmaci specifici che blocchino l’azione del TGF-β1, pertanto l’unico modo per alleviare tale condizione consiste nell’utilizzo di antiossidanti come la vitamina E (tocoferolo) associata o meno a pentoxifillina (PTX); usate per 18 mesi, in pazienti trattati con RTE per tumori della testa – collo o sulla mammella l’effetto fibrotico è ridotto del 53% e del 66-48 % se continuata tale associazione anche nei 12 mesi successivi.

Vie aereo-digestive: radiomucosite acuta(enantema, rossore delle mucose) e ulcerazioni). Vi sono dolore e disfagia, e dalla 2°-3° settimana perdita del gusto o ageusia e la secchezza o xerostomia, dovuta principalmente alla perdita del flusso salivare di derivazione parotidea con più facili carie ed erosioni dentarie.

Tubo digerente: le anse dell’intestino tenue non tollerano dosi superiori a 46 Gy.

Effetti acuti: ulcere mucose con coliche, diarrea, nausea, sindrome da malassorbimento, sintomi alleviati da decubito ventrale e svuotamento vescicale. Effetti tardivi: poco frequenti.

Fegato: la proliferazione cellulare è molto veloce pertanto i segni acuti sono molto rari. Dopo 1-4 mesi dal trattamento radiante totale del fegato ( per dosi maggiori di 30 Gy) malessere generale, anoressia, nausea, ipertermia moderata, epatomegalia, aumento della fosfatasi alcalina. Durante un trattamento radiante su tale sede è consigliabile pertanto eliminare l’utilizzo di alcool dalla dieta, evitare farmaci che hanno un metabolismo epatico.

Polmone: acuti: tosse secca, dispnea, opacità radiografica evidente. Le polmoniti acute compaiono dopo 2-4 mesi dall’ irradiazione e scompaiono dopo qualche settimana; spesso asintomatiche, esse possono anche accompagnarsi a segni funzionali come tosse e dispnea o febbre. Nei casi più severi può comparire una pneumopatia interstiziale diffusa che necessita di una ospedalizzazione. Fibrosi (fine del primo anno) con perdita di elasticità polmonare, dispnea e alterazione progressiva delle funzioni respiratorie; la radiografia polmonare mostra una opacità reticolonodulare. Le lesioni polmonari sono favorite da una bronchite cronica, enfisema e da certi agenti chemioterapici, in prima istanza la Bleomicina.

Cuore:-pericardite acuta con intenso dolore toracico, febbre e specifici segni elettrocardiografici.; pericardite tardiva (un anno o più dopo) generalmente di evoluzione benigna; tossicità coronarica (solitamente 7/8 anni dall’irradiazione). L’associazione con l’Adriamicina, anche se somministrata a distanza dalla radioterapia, può accentuare la gravità delle complicanze.

Rene: proteinuria e ipertensione arteriolare moderata; l’evoluzione verso l’IRC, con o senza ipertensione arteriolare maligna è incostante. La dose ai 2 reni non deve superare i 20 Gy nelle 2 settimane.

Vescica: cistite; tardivamente fibrosi e diminuzione della capacità vescicale; possono aggiungersi anche ulcerazioni con ematuria, stenosi ureterali. La vescica tollera una dose totale di 65 Gy in 6.5 settimane.

Gonadi: una azospermia reversibile (1-2 anni) si osserva dopo una dose unica di 2 Gy, una dose di 6 Gy è sufficiente per indurre una azospermia definitiva. Nelle donne una castrazione si osserva già dopo una irradiazione di 12-15 Gy in una donna di 20 anni e solamente di 5-7 Gy in una di 45 anni.

Osso e cartilagine: la cartilagine di accrescimento è molto sensibile all’irradiazione, una dose di 10 Gy rallenta il tempo di crescita e una dose superiore ai 20 Gy causa un deficit irreversibile. Nell’ adulto l’osteonecrosi può manifestarsi per dosi relativamente elevate (60-70 Gy); le fratture spontanee iatrogene si manifestano anch’esse a dosi elevate (60 Gy) in assenza di altri fattori di rischio.

Encefalo: edema periregionale peggiorando i segni dell’ipertensione endocranica. Consigliata la premedicazione con cortisone prima di una irradiazione encefalica.

Le lesioni cerebrali tardive appaiono dopo 1- 3 anni; la dose totale per l’encefalo non deve superare i 50Gy in 5 settimane. I segni clinici si manifestano con perdita della memoria, deficit neurologici ed eccezionalmente demenza.

Midollo Spinale: in acuto (1-24 mesi) mielopatia transitoria dovuta alla demielinizzazione temporanea dei neuroni sensitivi con “scarica elettrica” simmetrica che origina dal rachide e si propaga alle estremità senza correlazione ad un preciso dermatomero. I cronico (13-26 mesi) la rara mielopatia traversa: iniziali ipoestesie, diminuzione della sensibilità algica e termica ed evoluzione progressiva con subentranti turbe sensomotorie, sfinteriali fino alla plegia.

Cristallino: cataratta operabile.

I trattamenti con radiazioni ionizzanti possono essere l’origine di sviluppo dei tumori secondari. Bisogna distinguere tra leucemie e linfomi, spesso legati a trattamenti chemioterapici precedenti all’irradiazione, e tumori solidi spesso secondari alla sola irradiazione. I tumori solidi, compaiono generalmente con un intervallo di tempo di 10-20 anni.

Finalità della radioterapia

1. CURATIVA (65%)

  • neoadiuvante: prima della chirurgia per ridurre la massa del tumore. Quasi sempre impiegata nei tumori localmente avanzati, riduce il volume della massa neoplastica e rinforza l’eventuale capsula. Limita inoltre l'insemenzamento di cellule tumorali sul letto chirurgico. Dose totale 45-50 Gy, attendendo per l'atto chirurgico almeno 3 settimane; nel retto basso anche 6-8 settimane perché risponde lentamente.
  • adiuvante: può prevenire una recidiva locale in un territorio a rischio di ripresa evolutiva, nel caso in cui non sia stata possibile la radicalità macroscopica dell'intervento e siano emersi all'atto operatorio fattori prognostici negativi; si effettua una volta consolidata la ferita operatoria, dalle tre alle sei settimane dopo l'intervento.
  • radioterapia intraoperatoria (IORT): a cielo aperto si ha l'erogazione in frazione unica di una dose elevata, 15-20 Gy, con fasci di elettroni di opportuna energia concentrata esclusivamente sul focolaio da irradiare. È di solito associata come boost (sovradosaggio) ad una radioterapia esterna.
  • esclusiva: per  tumori di piccole dimensioni (dose elevata, 45-60 Gy senza preoccupazioni perché appunto essendo piccola i danni ai tessuti sani sono ridotti) o tumori in operabili (estese localmente o locoregionalmente come i T3-T4 dell’utero o gli ORL)

2. SCOPO PALLIATIVO-SINTOMATICO ( 35%)

  • antalgicaper le metastasi ossee associate a sintomatologia dolorosa non altrimenti controllabile
  • decompressivain presenza di metastasi cerebrali e midollari
  • citoriduttivain presenza di masse voluminose
  • emostaticain presenza di neoplasie sanguinanti

In combinazione con la chemioterapia

In questo caso è la chemioterapia ad essere neoadiuvante (riducendo la massa del tumore da irradiare prima del trattamento radioterapico) o adiuvante, dopo trattamento radioterapico per prevenire la formazione di metastasi. Vi è inoltre la radio-chemioterapia concomitante, che serve per migliorare il controllo locale dei tumori abitualmente mal controllati con la sola radioterapia. Inoltre alcuni farmaci chemioterapici hanno un’azione radiosensibilizzante.

Tecniche del trattamento radiante

1) Radioterapia esterna  (90-95%)

Tramite l'acceleratore lineare che consente di utilizzare sia fotoni X, sia fasci di elettroni, di alta energia (superiore a l MeV), variabile a seconda delle esigenze cliniche, o con unità di telecobalto, sfruttando l'emissione di radiazioni gamma di 1,25 MV.

Tramite un lavoro d’equipe di radioterapista, fisico medico e tecnici si studia il volume da trattare e gli organi critici ad esso adiacenti, e di passa poi a studiare e realizzare gli immobilizzatori da costruire su misura del paziente.

Si passa poi ad acquisire immagini RX e TC dell’area da trattare, per poi effettuare un trattamento “simulato” con macchinari RX e TC in grado di riprodurre la stessa geometria che sarà utilizzata per la terapia e in grado di sovraimprimere sul radiogramma le dimensioni del campo di ingresso dei fasci in rapporto con la anatomia radiologica del paziente. Opportune schermature personalizzate possono essere confezionate, con leghe a basso punto di fusione con potere schermante simile al piombo

Ora è possibile elaborare attraverso sistemi di calcolo computerizzato il piano di trattamento ottimale con precisa valutazione dosimetrica con ricostruzione del  volume di trattamento in 2D o più spesso in 3D.

La disponibilità di collimatori multilamellari (collimatori dotati di lamelle schermanti dello spessore da 3 a 10 mm che sono mosse indipendentemente fra di loro in maniera automatica e sotto controllo informatico) sulla testata dei moderni acceleratori lineari consente di modulare il profilo del fascio al profilo del volume bersaglio risparmiando ulteriormente il tessuto sano irradiato.

È bene, infine, procedere, all'inizio e nel corso del trattamento radiante, ad un'ulteriore verifica dei campi di ingresso dei fasci, mediante radiogrammi eseguiti con pellicole particolari,

Le moderne tecnologie offrono la possibilità di raggiungere dosi utili per il controllo nella neoplasia, permettendo allo stesso tempo di limitare la tossicità agli organi critici entro termini di sicurezza. I collimatori  multilamellari o "conformazionali" sono infatti in grado, come sopra esposto, mediante impostazione informatica, di permettere l'esecuzione di campi già opportunamente schermati sul volume bersaglio, con una maggiore accuratezza  nel risparmio dei tessuti sani circostanti.

Radioterapia con modulazione di intensità (IMRT):la distribuzione di dose al volume bersaglio è “conformata” e di intensità non uniforme con la possibilità di variare volutamente i gradienti di dose e la loro posizione all’interno del volume irradiato. I vantaggi di questa tecnica sono massimi in quelle sedi anatomiche in cui il volume bersaglio ha forma concava e dove c’è stretta vicinanza tra volume bersaglio e organi sani (neoplasie del distretto ORL, sedi paraspinali, prostata, ecc..).

2 – Brachiterapia (5-10%)

Isotopi radioattivi localizzati a breve distanza dal focolaio neoplastico, in passato Radio 226e oggi Iridio192, Cesio137 e Iodio 125 che hanno emivita piuttosto breve, emissione gamma monocromatica e la possibilità di essere utilizzati secondo una foggia flessibile e miniaturizzabile. Per migliorare la protezione degli operatori, ma anche per ottimizzare la protezione dei Pazienti vengono impiegate le metodiche afterloading, in cui dapprima sono posizionati gli applicatori e, in un secondo tempo, dopo aver controllato la corretta geometria, si passa al loro caricamento con radioisotopi. Un'ulteriore evoluzione di questa tecnica, la remote-afterloading, grazie all’uso di proiettori di sorgenti attivabili a distanza, consente di annullare del tutto l'esposizione degli operatori.

  • basso dose-rate: la dose programmata viene somministrata in un tempo piuttosto lungo e continuativo
  • alto dose-rate: la dose è raggiunta in tempi assai brevi e spesso richiede frazionamento.

Tre sono le tecniche utilizzate:

Interstiziale: infissione di preparati radioattivi nella compagine del tumore tramite aghi ipodermici o gronde vettrici di acciaio, talora conformate ad U oppure tubi di plastica (diametro 1,5 mm), impiegati perlopiù su superfici cutanee o mucose ad andamento curvilineo. Tumori testa e collo e  "boost" su ferite chirurgiche o neoplasie allo stadio iniziale.

È possibile avvalersi di un template (supporto) acrilico provvisto di fori che consente l'inserimento di guide metalliche (aghi del diametro di 0,5 mm). La rigidità della tavoletta garantisce il mantenimento della corretta geometria delle guide; è usato in perineo e ano.

La brachiterapia interstiziale più essere usata anche in fase operatoria in cui si posizionano le gronde a cielo aperto che vengono caricate dopo una settimana.

Gli impianti possono essere temporanei o permanenti. Per i primi il materiale radioattivo viene rimosso una volta raggiunta la dose utile per il trattamento del caso specifico, per i secondi il materiale radioattivo viene lasciato in permanenza e la dose utile viene rilasciata nel tempo di inattivazione completa dell’isotopo stesso.

La brachiterapia interstiziale viene utilizzata anche nelle neoplasie prostatiche: semi di Iodio 125 lasciati permanentemente in situ.

Endocavitaria: tumore situato in cavità naturali come i tumori del corpo e del collo uterino per i quali spesso si fa uso di colpostati personalizzati, provvisti di fori attraverso i quali vengono introdotti i tubi porta-sorgenti in cui si colloca 137 Cs o 192 Ir. La tecnica endocavitaria può essere attuata anche per i tumori della vagina, del retto, della fossa nasale oppure nel trattamento delle neoplasie dell' esofago o dei bronchi, facendo uso di sottili tubicini di teflon collocati sotto guida endoscopica.

Metabolica: sorgenti radioattive che presentano un particolare tropismo per processi neoplastici. Quello maggiormente impiegato è lo Iodio131 per il trattamento del tumore differenziato della tiroide ed in particolare nel carcinoma follicolare invasivo e nell'adenocarcinoma papillifero. È necessario, prima di somministrare il 131 I, stimolare le cellule iodocaptanti con TSH e quindi, con la sospensione della terapia ormonale, indurre uno stato di ipotiroidismo. A distanza di circa un mese e mezzo dall'intervento chirurgico, allo scopo di garantire la radicalità dell'ablazione di tutto il parenchima tiroideo residuo si somministra una dose di 80 mCi di 131 I che può essere elevata a 150 mCi in presenza di metastasi captanti.

Nell'ambito della metabolica vanno ricordati infine i risultati ottenuti con 131 I-MIBG (metaiodo- benzilguanidina) nella palliazione dei sintomi del neuroblastoma in stadio IV, resistenti a precedenti trattamenti radiochemioterapici.

E’ già pratica clinica  per i linfomi ( LNH CD20+) il trattamento di consolidamento con ancoraggio di isotopi su anticorpi monoclonali.

Lo Stronzio89 viene utilizzato a scopo sintomatico somministrato per via endovenosa nella palliazione delle metastasi ossee diffuse, non suscettibili di alcun altro provvedimento terapeutico.

Altri radionuclidi utilizzati nel trattamento delle metastasi ossee sono il Samario 153 e il EDTMPRenio-186.

Tecniche speciali

1. Radioterapia stereotassica

Piccoli focolai che richiedono una ancor più rigorosa immobilizzazione mediante l’ausilio di caschi stereotassici per il trattamento di patologie cerebrali e, più recentemente, di particolari immobilizzatori body per alcune selezionate patologie extracraniche. Trova indicazione nelle patologie cerebrali sia maligne che benigne o per lesioni secondarie, massimo 3, in patologia di base prognosticamente favorevole. Il focolaio da trattare deve essere contenuto in dimensioni < 3 cm. Il trattamento stereotassico può attuarsi mediante la tecnica con fasci esterni utilizzando gli acceleratori lineari o apparecchiature dedicate quali il Gammaknife (struttura per terapia corredata da casco contenente 201 microsorgenti di 60 Co). Le modernissime apparecchiature più sofisticate adatte ad eseguire tali trattamenti sono rappresentate dalla Tomotherapy e dal Cyberknife. In considerazione della estrema collimazione sul focolaio la stereotassi può essere eseguita, a seconda della patologia, o in una unica frazione di 1500-2000cGy o da 3 a 5 frazioni da 500 a 700 cGy quale trattamento esclusivo o quale sovradosaggio in associazione a radioterapia esterna convenzionamente frazionata.

2. Radioterapia con particelle pesanti

Ad alto LET, consentono una elettiva concentrazione della dose sul volume bersaglio, come avviene con fasci di ioni, quali protoni e nuclei di elio, utilizzati con risultati molto incoraggianti nel trattamento di tumori situati in prossimità di strutture particolarmente delicate, ad esempio dei melanomi dell'uvea.

Il danno sulle cellule tumorali da esse prodotto risente in scarsa misura dell'effetto ossigeno, perciò risultando nullo il vantaggio del frazionamento sul recupero del danno, tali trattamenti vengono eseguiti in una unica o poche frazioni quale sovradosaggio dopo radioterapia esterna tradizionale in sedi particolarmente critiche. Buoni risultati nei tumori ad accrescimento lento ed elevata componente necrotica come i tumori delle ghiandole salivari, quelli del massiccio facciale,i cordomi e i sarcomi delle parti molli della base cranica.

3. Irradiazione corporea totale ( TBI)

Associata alla chemioterapia nella fase di condizionamento pre-trapianto di midollo per le leucemie e i linfomi. Viene somministrata in una sola seduta di 6-8 Gy o più frequentemente in più frazioni da 2 Gy (2Gy per 6 frazioni). La  tossicità è rivolta particolarmente al polmone (rischio di patologia interstiziale) e al fegato (rischio di malattia veno occlusiva). A basse dosi iperfrazionate, 1.25-2 Gy , viene utilizzata per la cura dei linfomi a basso grado.

4. Irradiazione cutanea totale

Trattamento basato sull’ utilizzo di elettroni di 4 Mev per la cura dei linfomi cutanei e la micosi fungoide superficiale.

 

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