Antidiabetici

Il diabete è una patologia molto comune soprattutto nei paesi civilizzati in quanto esiste una correlazione tra diabete e obesità.

Il diabete è una patologia molto comune soprattutto nei paesi civilizzati in quanto esiste una correlazione tra diabete e obesità.

Il diabete è una carenza di insulina, prodotta dalle cellule β del pancreas endocrino, sintetizzata a partire da una molecola complessa, chiamata pro-insulina, finché non interviene un meccanismo per cui può essere messa in circolo. Ha effetti importanti per il metabolismo del glucosio, favorisce il suo ingresso nelle cellule; si hanno 2 effetti distinti: uso a scopi energetici attraverso i normali cicli, immagazzinato in forma di glicogeno e fa da segnale di stop a tutti i processi metabolici che tendono a sintetizzarlo (neoglucogenesi).

L'insulina ha effetti sulla lipolisi, viene inibita la lipolisi epatica (ormone ingrassante), inibisce la triglicerido-lipasi, che permette l'ingresso in circolo degli acidi grassi liberi che vengono captati e ossidati dal fegato e usati per produrre energia. Si ha la riduzione della formazione dei corpi chetonici a livello epatico. L'insulina favorisce l'ingresso di potassio nelle cellule, catione stabilizzante che rende le cellule meno eccitabili; iperpolarizza il muscolo.

Quando essa manca si ha l'alterazione del metabolismo, entra poco glucosio nelle cellule e staziona a livello ematico innalzando la glicemia. Se si hanno variazioni della glicemia si ha un eccesso di glucosio a livello renale che viene eliminato. Si ha quindi oliguria (aumento di escrezione di liquidi) in quanto il glucosio ha pressione osmotica e trattiene liquidi nel tubulo renale.

Il glucosio non introdotto nelle cellule può legarsi a substrati inconsueti, per esempio si può avere emoglobina glicosilata, che complessa la componente zuccherina e che può essere rilevabile prima dell'iperglicemia.

Si possono avere neuropatie diabetiche prima di una chiara definizione della diagnosi della malattia; una iperglicemia occasionale non è rilevante.

La carenza di insulina può essere dovuta a vari fattori:

•Diabete insulino-dipendente, che deve essere corretto e trattato con la somministrazione di insulina; talvolta forma autoimmune per cui si formano anticorpi verso pancreas o insulina.

•Diabete che si manifesta con l'andare del tempo; senile, in cui si ha perdita di effcicenza del sistema e minore resistenza agli stimoli fisiologici che danno minore secrezione. In questo caso l'insulina c'è ma o è poca o non può essere liberata.

Ci sono soggetti con problemi di mobilità in quanto la massa muscolare non è sufficientemente attivata dal sistema muscolare compromesso; si può avere un'angiopatia diabetica causata dalla precipitazione di ammassi glicoproteici nei vasi che producono infiammazione cronicizzabile, si possono formare ulcere poco rimarginabili; si possono avere anche retinopatia diabetica e cataratta, opacizzazione del cristallino in quanto precipitano aldosi a livello del cristallino e lo rendono opaco.

Per il diabete più grave il trattamento più efficace (e l'unico) è l'insulina, proteina che veniva prelevata da bovini (3aa diversi) e suini (un solo aa diverso). Deve essere somministrata per via iniettiva, esistono preparazioni endovenose ma sono usate solo in caso di coma iperglicemico; in ambiente domestico si usa la somministrazione sottocutanea, come soluzione oleosa. Non si somministra per via intramuscolare perché nel tessuto muscolare provoca un'inibizione dell'utilizzo dei grassi e noduli di grasso provocando lipodistrofia.

Insulina-ritardo. Si utilizzano complessi con zinco o altre sostanze per rallentare la disponibilità e diminuire le somministrazioni, però non è fisiologico in quanto si potrebbe avere ipoglicemia.

L'insulina in certi soggetti potrebbe dare effetti immuni, in quanto deriva da alte specie animali. La prima innovazione è stata l'insulina umana, sintetizzata da E.Coli.

Insulina glargina. Ottenuta con la tecnica del DNA ricombinante, non perfettamente uguale a quella umana, ma ha una caratteristica particolare, è poco solubile in alcuni tessuti in quanto il suo punto isoelettrico è variato. Gli agglomerati che si formano vengono ceduti gradualmente nel sistema circolatorio.

Sulfaniluree

Clorpropamide, tolbutamide, glibenclamide, glipizide, ecc.

Agiscono tutti bloccando i canali K+-ATP, canali del potassio presenti in ampi distretti cellulari ma anche sulle cellule β delle isole di Langherans del pancreas; a questo livello i canali sono regolati dalla concentrazione dell'ATP intracellulare, se l'ATP è alta i canali sono chiusi. Il glucosio che entra produce ATP e chiude i canali, la depolarizzazione che si manifesta per chiusura di questi canali fa aprire quelli al calcio, attivando enzimi calcio-dipendenti che scindono l'insulina dalla pro-insulina. Le sulfaniluree chiudono i canali K-ATP attivando l'apertura dei canali al calcio e la liberazione di insulina. Sono utilizzati se c'è ancora una capacità residua del tessuto pancreatico di produrre insulina, in quanto questo processo viene prontamente attivato. Hanno affinità per le proteine plasmatiche, in particolare le albumine e possono spiazzare l'insulina dal legame con esse, rendendola più disponibile. Questo meccanismo è fonte anche di problemi in quanto molti farmaci si legano alle proteine plasmatiche, si possono avere quindi interferenze e crisi ipoglicemiche per eccessiva disponibilità di insulina. Le sulfaniluree controllano in parte anche il diabete autoimmune, interagiscono infatti anche con gli anticorpi anti-insulina e li neutralizzano.

Il rischio nell'uso di questi farmaci consiste nell'ipoglicemia, i soggetti che ne fanno uso devono mangiare correttamente e è consigliato portarsi dietro un po' di zucchero nell'eventualità che nn si possano alimentare correttamente.

La glibenclamide o gliptide è famosa perché ha un'attività marcata sui canali K-ATP, è prossimo all'uscita in commercio un suo derivato capace di donare gruppi N-ossido (NO-glibenclamide), vasodilatatori, cardioprotettivi, ecc. con effetti additivi rispetto alla semplice glibenclamide e quindi con maggiore indicazione per la sindrome metabolica.

Biguanidi

Metformina (più usata), fenformina e buformina.

Una delle proprietà di questi farmaci è quella di essere normoglicemizzanti, il meccanismo è autolimitante. L'ipotesi iniziale era che fossero capaci di far entrare glucosio nelle cellule e che esso fosse utilizzato solo fino alla formazione di acido lattico, quindi solo per la fase anaerobica, in quanto solo la seconda fase dipende dall'insulina. Questa ipotesi era avvalorata in quanto si forma l'acido lattico con acidosi sistemica dovuta appunto all'acido lattico. In realtà non si ha l'ingresso di glucosio attivato da trasportatori, non si capisce come possa entrare. In realtà il meccanismo si realizza in diversi processi: si ha la riduzione di sintesi del glucosio da parte del fegato, mediato da chinasi-cAMP dipendenti; si ha anche l'inibizione dell'assorbimento di glucosio a livello intestinale, un effetto collaterale delle biguanidi è la diarrea, dovuto all'aumento della peristalsi. Questa riduzione è dovuta a enterociti, in cui si forma acido lattico. L'iperacidità è quindi dovuta agli enterociti, che producono acido lattico che viene assorbito.

La glicemia si abbassa, non a livello di ipoglicemia, si hanno acidosi e diarrea. Gli effetti collaterali, talvolta accompagnati da nausea e vomito, li rendono farmaci meno tollerabili rispetto alle sulfaniluree. Esistono specialità medicinali in cui sono combinati, per avere sinergismo di effetti normo-ipoglicemizzanti e riduzione di effetti collaterali.

Con questi farmaci si ha l'avanzamento del diabete perciò si hanno altri farmaci. La prima è stata l'inibizione dell'assorbimento; per questo si hanno inibitori delle α-amilasi o glucosidasi quali Acarbosio e miglitolo, che formano legami con gli enzimi pancreatici che scindono gli zuccheri e ne impediscono l'assorbimento. Questi farmaci costituiscono una terapia di supporto agli altri farmaci.

Tiazolidindioni

Tioglitazine, rosiglitazone.

Sono farmaci PPAR agonisti, usati anche nell'asma; attivi su recettori nucleari PPAR-γ, non agiscono sul pancreas. L'insulina è un ormone ingrassante; il tessuto adiposo è un tessuto che produce sostanze che modulano la funzione del pancreas, tra le varie produce adiponectina e resistina. La prima prodotta quando c'è poca insulina circolante, stimola la produzione di insulina per reintegrare il deposito lipidico carente; la resistina invece frena l'attività dell'insulina non solo nel tessuto adiposo. Alcune forme di diabete sono legate a un'eccessiva formazione di resistina, anche se la produzione di insulina è normale si ha il diabete. Gli agonisti PPAR-γ sono recettori nucleari, riducono la produzione di resistina e in modo indiretto aumentano l'altra.

Questi due farmaci sono entrati in commercio da poco tempo, non si sa se avranno effetti collaterali a lungo termine. Sono riservati a casi di diabete non controllabili con altri farmaci, raramente usati da soli in quanto hanno effetti cardiotossici.

Incretine

Si hanno ormoni intestinali con forte influenza sull'attività pancreatica, il principale è il glucagon-like peptide. Hanno effetti sistemici quali riempimento gastrico e sul pancreas aumentano la secrezione di insulina e inibiscono quella del glucagone; aumentano la biosintesi dell'insulina e la proliferazione delle cellule β, con inibizione dell'apoptosi di queste cellule.

Nei soggetti diabetici non sembrano esserci alterazioni del gastrointestinal-peptide, che ha però interessanti prospettive sulla matrice ossea.

Exenatide.

Proteina analoga che imita gli effetti del glucagon-like peptide, resistente a certi tipi di idrolisi, trovata nella saliva di una tarantola sudamericana. Il farmaco in commercio ha il 50% di omologia con l'ormone umano.

Liraglutide.

Attivo sul recettore GLP1, si lega alle proteine plasmatiche ed ha una lunga emivita, fino a 13 ore.

Inibitori del metabolismo degli ormoni

Gli ormoni peptridici sono scissi dalla dipeptidilpeptidasi (DPP4); come inibitori di questi enzimi si hanno farmaci quali sitagliptin, saxagliptin e vildagliptin e alogliptin; somministrabili per os. Preservano anche il GIP e hanno scarsi effetti collaterali, nausea e vomito, possono dare qualche reazione allergica come riniti o alterazioni infiammatorie del distretto polmonare.

Tolrestat e epalrestat.

Sono inibitori della aldoso reduttasi, impediscono la formazione della cataratta, la precipitazione di aldosi nel cristallino. Questi farmaci sono poco utilizzati in quanto il metodo chirurgico è diventato banale e si preferisce non caricare il paziente con altri farmaci. L'epalrestat ha anche un effetto cardiaco, difende il cuore nei confronti delle riperfusioni conseguenti all'ischemia. Nel momento in cui il tessuto sofferente viene rifornito di ossigeno si possono formare radicali liberi dannosi.

La terapia inizia con le sulfaniluree eventualmente associate alle biguanidi, soltanto più avanti si utilizzano tiazolidindioni e incretine e alla fine l'insulina, fisiologica ma poco gradita a causa della via iniettiva.

 

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