Antinfiammatori
FANS
I FANS sono farmaci con tre azioni, sono antiinfiammatori, antidolorifici e antipiretici. Agiscono sui principali mediatori dell'infiammazione:
• Istamina, già pronta in granuli mastocitari, liberata come primo mediatore; determina i segni dell'infiammazione (rubor, tumor, calor, dolor).
• Serotonina, già pronta in cellule specifiche e nelle piastrine, determina lo stimolo al processo coagulativo.
• Bradichinine.
• Prostaglandine.
• Leucotrieni.
FANS
I FANS sono farmaci con tre azioni, sono antiinfiammatori, antidolorifici e antipiretici. Agiscono sui principali mediatori dell'infiammazione:
• Istamina, già pronta in granuli mastocitari, liberata come primo mediatore; determina i segni dell'infiammazione (rubor, tumor, calor, dolor).
• Serotonina, già pronta in cellule specifiche e nelle piastrine, determina lo stimolo al processo coagulativo.
• Bradichinine.
• Prostaglandine.
• Leucotrieni.
La functio laesa determina la liberazione di lisosomi, che contengono enzimi specifici come le proteasi che permettono la formazione di chinine, tra cui le bradichinine, che aumentano la sensibilità vascolare e dolorifica. Le lipasi invece producono prostaglandine dalla membrana cellulare; le prostaglandine hanno effetti chemiotattici, vengono attirate cellule quali macrofagi (mieloidi) e linfociti (linfoidi), talvolta sono presenti fibroblasti, che liberano fattori proinfiammatori. Le cellule immunocompetenti liberano citochine come le interleuchine, che attivano altre cellule immunitarie provocando un'autoalimentazione della risposta infiammatoria. Sono presenti anche interferoni.
Aspirina.
È il principale FANS; farmaco con proprietà uniche nel suo genere. Ha i tre effetti cardine equivalenti. Il diflunisal per esempio ha l'effetto antipiretico ridotto.
Tra i FANS si hanno: i derivati salicilici (acido salicilico e aspirina); derivati degli acidi arilpropionici (naprossene, ibuprofene e chetoprofene); un derivato dell'indometacina (poco usato perché molto forte, il sulindac è più tollerato); fenamati (brufen); oxicam (piroxicam); pirazolici; paracetamolo.
Per questi farmaci non si hanno somiglianze tra un gruppo e l'altro e paradossalmente non si hanno effetti simili neanche in ciascun gruppo. Nonostante questo il meccanismo è analogo per tutti, tutti inibiscono le COX. Per esempio l'indometacina ha un forte effetto antiinfiammatorio, mentre altri come il paracetamolo non hanno effetto antiinfiammatorio ma più marcato effetto antipiretico. L'inibizione della cascata dell'acido arachidonico modifica solamente una parte della cascata infiammatoria in quanto non si modifica la liberazione di istamina, serotonina e neanche le chinine, però le prostaglandine hanno un effetto chemiotattico che viene interrotto.
Questi farmaci sono diversi anche nell'espressione degli effetti collaterali: i salicilati hanno effetti a carico del sistema gastrointestinale (ulcere gastriche), caratteristico anche dell'indometacina; invece il fenilbutazone e l'ossifenbutazone danno alterazioni dei globuli rossi e delle piastrine, non danno problemi gastrici.
La prima spiegazione delle differenze riguarda la farmacocinetica. I farmaci sono divisibili in: farmaci a breve emivita e a lunga emivita. Quelli con emivita lunga sono utili principalmente per malattie croniche ossee come la spondilite anchilosante. La durata d'azione non spiega tutte le differenze. Ci sono altri indicatori che hanno rivelato effetti diversi; per esempio l'azione analgesica per alcuni farmaci compare anche prima dell'inibizione delle prostaglandine.
L'azione antiinfiammatoria dell'aspirina è maggiore rispetto a quella dell'acido salicilico. L'aspirina è anche un antiaggregante piastrinico. Come antiinfiammatorio è gastrolesivo mentre a dosi minori non ha questi problemi. L'acetile dell'aspirina inattiva irreversibilmente le COX, una inattivazione di questo tipo può essere superata solo attraverso la nuova sintesi dell'enzima; per le piastrine non è possibile in quanto sono molecole anucleate, per tornare alle condizioni di produzione del trombossano si deve avere il turnover piastrinico.La selettività dell'aspirina ne permette l'uso a concentrazioni molto più basse rispetto a quelle antiinfiammatorie. Per uso pediatrico può indurre problemi autoimmuni, non viene più usata.
L'inibizione del TXA2 porta a complicanze del disturbo gastrico erosivo; questo disturbo è dovuto a una serie di fattori locali e sistemici. Tra i locali si ha un danno ossidativo con esposizione delle mucose a batteri; tra i sistemici la mancanza di prostaglandine vasodilatatorie determina la sofferenza della mucosa e la diminuzione della produzione di muco. L'ulcera è favorita da disfunzioni delle funzioni nella barriera, vascolari e di produzione di muco.
Tentando di limitare questi effetti si sono attuate strategie particolari, sono stati prodotti due analoghi (nitrobutilesteri), derivati del flurbiprofene e del ketoprofene che cedono N-ossido, fattore vasodilatante. Recentemente sono stati prodotti anche analoghi che liberano H2S, altro mediatore vasodilatante e possibile succedaneo del NO.
Tutti i FANS hanno una miriade di interazioni con altri trattamenti farmacologici, per esempio legandosi alle proteine plasmatiche spiazzano altri farmaci dal loro legame e ne esaltano l'attività. In questo caso l'attività di un farmaco è determinata dalla quota libera, quindi si ha un maggiore effetto se assunto insieme a un FANS.
Un'altra interazione nota è relativa agli antiipertensivi e ai diuretici, in presenza di FANS non funzionano più. I farmaci che subiscono questa interazione sono gli antiipertensivi, i β-bloccanti, i diuretici tranne il sulindac.
Il sulindac è un derivato dell'indometacina e si trasforma in un metabolita in grado di cedere H2S, da quindi il contributo vasodilatatorio che annulla gli effetti dell'interazione negativa, è in grado di conferire un alto livello di protezione ischemica al cuore.
Per ovviare la gastrolesività si utilizzava la minima quantità attiva, spesso si usavano gli isomeri. Per esempio nel ketoprofene solo il destrogiro è attivo, usare il desketoprofene ha gli stessi vantaggi del racemo.
Questi farmaci hanno anche altri meccanismi d'azione accessori:
• Inibitori delle LOX. Soggetti asmatici devono prendere questi farmaci perché l'aumento delle lipoossigenasi determina possibili crisi asmatiche.
• Inibitori della sintesi del protoglicano. La formazione è dovuta all'assemblaggio di zuccheri e proteine che determinano due patologie. Un prodotto è il fattore reumatoide, che determina l'artrite reumatoide; il protoglicano che è importante per le vasculopatie dovute alla deposizione di questo materiale nei vasi.
COXIB's
Le COX sono due isoenzimi: COX1 e COX2. La COX1 è ritenuta costitutiva nello stomaco, nelle piastrine e nel rene; la COX2 è inducibile, è prodotta per azione genomica in particolari condizioni come lo stimolo infiammatorio, le endotossine e gli agenti mitogeni.
Inibendo le COX1 si ha un'azione antitrombotica con effetti collaterali come lesioni gastriche e ritenzione urinaria. L'inibizione delle COX2 porta ad un'azione antiinfiammatoria e analgesica.
I COXIB's sono inibitori selettivi per le COX2, tra cui si ritrovano rofecoxib (non più in commercio in Italia), celecoxib, valdecoxib. Il piroxicam non è selettivo; il diclofenac è relativamente selettivo.
Ci sono alcuni farmaci come il meloxicam e la nimesulide che sono definiti preferenziali COX2.
I COXIB sono farmaci lipofili e passano piuttosto bene la barriera ematoencefalica, quindi sono anche buoni antidolorifici.
Rofecoxib.
È stato tolto dal commercio perché imputato di effetti cardiovascolari indesiderati. Ciò è stato scoperto in uno studio americano per il carcinoma del colon. L'incidenza del tumore del colon negli stati uniti è molto bassa, non c'è una spiegazione ragionevole se non la cronica assunzione di aspirina. Sono stati somministrati COX2 inibitori preventivi alla popolazione che presentava poliposi intestinale, che può portare alla formazione del tumore al colon. Si sono fatti trattamenti per anni ma è aumentata l'incidenza di infarti; in questi soggetti l'abolizione del sistema delle prostaglandine ha danneggiato il cuore, l'effetto compare significativamente dopo tre anni.
In altre nazioni il farmaco è stato reintrodotto nel commercio con la prescrizione di utilizzarlo per periodi inferiori a un anno e mezzo.
Ci sono molte cause riconducibili allo stesso tipo di risposta, ma che sono risposte di diversi stimoli nocicettivi. A seconda del tessuto di origine verranno prodotti più o meno fattori infiammatori. Tra le citochine principali si ritrovano TNFα e interleuchina-10, antiinfiammatoria.
Gli acidi eicosatetraenoici sono mediatori del sistema nervoso centrale, probabilmente implicati nella sensibilità dolorifica. Lo stimolo nocicettivo viene trasferito al midollo spinale fino a raggiungere il SNC. L'azione dei FANS si esercita in modo specifico sul midollo, dove si ha un meccanismo di amplificazione.
Stimolazione dolorifica
periferica
Neurone spinale
(rinforza e amplifica lo stimolo)
Rilascio di sostanzaP PgE
e glutamamto PgI
Fosfolipasi-A
Ketodolac (toradol).
Ha solo un'azione antidolorifica, non è usato per altri scopi; è il collegamento tra FANS e oppioidi.
Analizzando la selettività dei vari FANS per i due isoenzimi si nota che il paracetamolo non ha effetto sulle COX; questo fatto è stato supportato dalla possibile esistenza di una COX3, non ben identificata; in questo caso l'effetto antipiretico potrebbe essere proprio a livello della COX3.
Di questi farmaci alcuni aspetti non sono chiari; sono sostanze con un bersaglio comune ma coinvolte in molte patologie, per questo hanno molti effetti.
L'infiammazione talvolta può cronicizzare e compromettere alcune funzioni. L'interesse alla terapia con FANS è dovuto ad un collegamento con il cancro. Quando l'infiammazione diventa cronica può causare molte patologie severe, come l'Alzheimer, l'artrite reumatoide, patologie del polmone, malattie autoimmuni o i tumori.
CORTISONICI
Il cortisolo è un ormone naturale prodotto insieme ad altri ormoni a livello corticosurrenalico. La corteccia surrenale presenta tre zone separate che producono steroidi: la glomerulare produce aldosterone, la reticolare produce androgeni e la fascicolata in cui si produce cortisolo.
Il cortisolo è l'ormone che regola il metabolismo glucidico ed è controllato dall'asse ipotalamo-ipofisi. L'ipofisi produce ACTH (adenocorticotropo) che stimola la produzione di ormoni surrenalici; questo processo è soggetto a una regolazione a feedback negativo in quanto il cortisolo plasmatico viene percepito a livello centrale ipotalamico e l'aumento dello stesso ha un'azione negativa sulla produzione di corticotropina ipofisaria. La differenza tra questo meccanismo e quello normale degli ormoni sessuali è il fatto che la secrezione di cortisolo segue un ritmo circadiano, si ha la produzione in relazione all'ora del giorno e in relazione all'attività dell'individuo: si innalza in corrispondenza dell'inizio dell'attività diurna, verso le 8 del mattino, e si ha un secondo picco plasmatico intorno alle 16, in linea con l'assunzione di alimenti, in quanto normalmente si assumono alimenti a metà della giornata e fisiologicamente dovrebbe seguire un periodo di riposo finché non si rialza il cortisolo. Il ritmo è scombinato in persone che viaggiano in aereo o per chi fa lavori notturni. L'andamento della secrezione di cortisolo ha una sua ragione rispetto alla fisiologia. La somministrazione in un momento in cui il cortisolo è basso potrebbe produrre alterazioni ghiandolari.
Questo ormone ha molte funzioni, è anche ritenuto l'ormone dello stress, collegato anche alle secrezioni di adrenalina; è il principale responsabile della regolazione del metabolismo glucidico, si contrappone all'insulina. Durante lo stress si necessitano capacità reattive di alto profilo e istinto di fuga. Per scappare si ha bisogno di una circolazione più veloce determinata dall'adrenalina, una maggiore ossigenazione dei tessuti che consumano energia, si ha quindi bisogno di zuccheri; l'adrenalina permette gli effetti circolatori mentre il cortisolo quelli metabolici. Il cortisolo facilita la glicogenolisi e favorisce la produzione di glucosio a partire dalle proteine, la gluconeogenesi (i grassi necessitano più tempo per essere consumati). Per questo processo si utilizzano tutte le proteine sacrificando molte funzioni tissutali, anche quelle muscolari; sembra un paradosso perché il muscolo dovrebbe essere potenziato, in realtà la perdita di proteine muscolari si riscontra nel lungo periodo. In trattamenti prolungati con cortisolo o in patologie in cui il cortisolo è alto per la presenza di adenomi si esasperano tutte queste attività: il paziente affetto da morbo di Cushing ha la glicemia alta, un diabete non tradizionale, una massa muscolare ridotta specialmente a livello degli arti, un'elevata quantità di azoto nelle urine con aumento della creatinina o dell'ammoniaca (anche se più marginale) che può compromettere la funzionalità renale, si ha anche un metabolismo alterato dei lipidi, una ridistribuzione nell'organismo che si manifesta con un grosso deposito nella regione addominale, solitamente tipico nell'invecchiamento, depositi nel viso che diventa tondo (faces lunare), deposito sulla settima vertebra cervicale, anche questo tipico dell'anziano (nuca taurina).
In favore della produzione di zuccheri viene sacrificata anche la matrice del tessuto connettivo, il cortisolo inibisce la formazione di collagene che ha una scarsa tenuta, è fragile e talvolta si formano sfilacciature del tessuto e risultano smagliature rosse sulla pelle (strie rubre); si ha la scarsa capacità di rimarginare le ferite in quanto la cicatrice è formata da tessuto connettivo, sia cicatrici esterne che interne (come nel caso di ulcere). Un altro problema è relativo al tessuto osseo, tessuto compatto ma dinamico in quanto sono presenti cellule della matrice ossea, gli osteoblasti, che si moltiplicano, e gli osteoclasti, che distruggono le cellule vecchie; si ha un'alterazione di queste funzioni che determina un freno degli osteoblasti e un aumento delle funzioni degli osteoclasti, quindi si corre il rischio di fratture spontanee specialmente alle ossa lunghe. Si ha poi la regolazione del sistema immunitario, il cortisolo deprime il sistema immunitario nelle sue diverse attività; questo determina una riduzione delle infiammazioni, deprimendo sia la porzione cellulare che la produzione di citochine. È un farmaco importante nel processo infiammatorio cronico, per il momento non ci sono antiinfiammatori più efficaci. L'individuo sta bene perché il cortisolo ha anche effetti centrali che influiscono sul tono dell'umore con manifestazioni euforizzanti.
Si può avere un uso terapeutico nell'infiammazione, quindi nel trattamento di patologie con carattere infiammatorio. Insieme all'attività antiinfiammatoria questo farmaco ha una serie di effetti metabolici non voluti. Nel tempo i cortisonici hanno mostrato altre azioni importanti nella prima fase dell'infiammazione, in alcuni punti chiave: stabilizzano le membrane dei lisosomi, questo effetto impedisce la fuoriuscita degli enzimi lisosomiali che producono citochine; oltre ciò sono inibitori selettivi della PLA2, enzima che produce acido arachidonico, quindi si blocca tutta la sua cascata. Si ha anche una stabilizzazione dei mastociti con attenuazione della liberazione di istamina, anche se è un effetto poco rilevante in quanto al manifestarsi dell'infiammazione l'istamina si è già liberata. I problemi relativi al sistema immunitario sono vantaggiosi nell'infiammazione ma non nelle infezioni, in quanto non ci sono abbastanza difese. Questi effetti collaterali sono stati attenuati nei derivati sintetici del cortisolo.
Si hanno diversi derivati quali prednisone, prednisolone, triamcinolone, betametasone, desametasone ecc. con differenze sostanziali dai prodotti di partenza naturali.
In cortisolo e cortisone l'attività antiinfiammatoria va di pari passo con quella ormonale metabolica (espresso come ritenzione idrosalina), già nei primi farmaci derivati si ha un divario, l'effetto ormonale diminuisce anche se si manifesta ugualmente; negli ultimi farmaci si hanno problemi molto minori di carattere metabolico, questi farmaci sono utili in caso di pazienti che necessitano di trattamenti prolungati.
Per lo sviluppo delle nuove molecole è stato studiato meglio il meccanismo d'azione, tutti gli effetti, compresi quelli metabolici, sono collegati a meccanismi nucleari di modulazione genica; è stato identificato un recettore nucleare per il cortisolo in cui sono presenti diverse zone di legame: siti di legame per lo steroide; zona che si lega al DNA, a dita di zinco (2 anse); dominio ammino-terminale. Il recettore nucleare si lega al DNA e può attivare o inattivare il gene; si identificano per questo due processi distinti chiamati trans-attivazione o trans-repressione.
Nell'attivazione semplice è necessario solo il complesso recettore-ormone; in quella composta sono necessarie altre proteine di supporto. Questo meccanismo è in grande misura responsabile degli effetti metabolici. Si ha però anche l'effetto opposto, la trans-repressione. Questo può essere diretta per cui l'interazione dell'ormone col recettore porta al blocco della trascrizione genica; in quella indiretta si necessita di proteine di supporto, mentre in quella competitiva
Nella maggior parte dei casi la trans-attivazione è legata a effetti metabolici, però attraverso la trans-attivazione si produce interleuchina10 antiinfiammatoria. La trans repressione invece è bloccante del metabolismo quale la produzione di citochine.
Sono nati farmaci che separano i due eventi (metabolici e antiinfiammatori). Alcuni di questi sono chiamati steroidi dissociati, quasi privi di effetto metabolico: fluticasone propionato e budesonide.
I soft steroids come loteprenolo, usato in oculistica, e ciclesonide, usato nella terapia dell'asma, sono profarmaci attivati solo nel punto di somministrazione; i tessuti a cui sono dedicati contengono enzimi che li trasformano in composti attivi, ma vengono inattivati quando assorbiti nel torrente circolatorio, il processo di attivazione-disattivazione è periferico.
I cortisonici si utilizzano in molte malattie infiammatorie, anche eterogenee.
Per esempio l'artrite reumatoide può essere curata inizialmente con i FANS ma successivamente si deve ricorrere ai cortisonici. Non possono essere utilizzati nelle artrosi perché l'uso prolungato ha effetti negativi in quanto danneggia l'osso. Altre patologie sono l'asma, anche allergica; tumori quali leucemie e linfomi (quindi del sistema immunitario); nei trapianti, in cui c'è il massimo di immunogenicità.
Il cortisolo è anche una terapia sostitutiva e può essere somministrato se la ghiandola surrenalica non funziona correttamente (morbo di Adison). Viene utilizzato in chirurgia plastica, ci sono soggetti che in seguito a un trauma sviluppano cheloidi, cicatrici abnormi dovute all'eccessiva proliferazione del tessuto connettivo; non si ha solo un riscontro estetico in quanto la cicatrice si può formare in zone che rendono difficile il movimento.
