Antitubercolari

Che cos’è la tubercolosi o TBC

La tubercolosi è una patologia con alta mortalità in tempi passati, poi si è avuta la diminuzione per la scoperta dell’agente patogeno e di farmaci specifici; è tornata con la diffusione di immunodeficienze e di emigrazioni.

La TBC è dovuta al bacillo di Kock, il Mycobacterium tuberculosis.

Ci sono anche altri micobatteri che possono avere forme cutanee o simulare gli effetti polmonari del bacillo di Kock, sopratutto in pazienti con immunodeficienza; batteri propri di specie bovine che non hanno contagio umano; la farmacologia veterinaria è diversa da quella umana.

La forma più conosciuta è la tubercolosi polmonare, TBC, trasmissibile anche per via respiratoria; forme meno frequenti sono anche a carico di ossa, gonadi, reni (più sospettabile). Questo batterio forma tubercoli, strutture di quiescenza, di rivestimento difensivo, quando la cellula è nella forma tubercolare è poco aggredibile, questa situazione può riprendere il ciclo vitale anche in tempi molto lontani dal contatto, quando le condizioni dell’organismo non sono perfette.

Terapia con antitubercolari

In passato non esistevano cure, l’unica alternativa era quella di andare nei sanatori.

Isoniazide

Farmaco ancora più importante; trovato per caso, derivato della iproniazide, messo a punto come inibitore delle MAO, attività che conserva anche se in minore quantità dell’iproniazide, antidepressivo. Questo farmaco agisce sul batterio tubercolare ma non sugli altri batteri, neanche sui micobatteri atipici; ha il più piccolo spettro d’azione conosciuto. Per molti anni non si conosceva il meccanismo d’azione, si sapeva che aveva siti di legame sia sulla parete cellulare dei micobatteri che intracellulari. L’acido micolico batterico è inattivato dal farmaco. Un’altra particolarità è legata alla posologia, solitamente gli antibiotici hanno dosi di centinaia di mg o di g, questo farmaco invece presenta una posologia negli adulti è inferiore in quella usata nei bambini (relativamente al peso): adulto 5mg/Kg, bambino 8-10mg/Kg; ciò è dovuto al metabolismo di questa sostanza. Il composto viene acetilato, subisce una sintesi protettiva attraverso il complesso con un gruppo acetile, l’acetilazione nei bambini è più veloce che negli adulti, il fegato più maturo ha più possibilità e varietà di reazioni di complessazione, nei bambini invece si ha principalmente l’acetilazione. Questo fatto riemerge anche con le differenze etniche: le popolazioni asiatiche sono acetilatori rapidi, mentre gli europei sono classificati come acetilatori lenti. (Anche tra gli antagonisti dei leucotrieni si ha un farmaco usato solo negli asiatici, zafirlucast). Questo farmaco ha un processo distributivo che privilegia anche il tubercolo, per questo l’isoniazide è il farmaco di elezione; riesce a passare il tubercolo, struttura quiescente; quando il farmaco entra nel tubercolo, che non si moltiplica, non fa niente, ma è già presente per quando la cellula sarà attiva.

Il prodotto della metabolizzazione è tossico, determina epatotossicità che in alcuni soggetti può portare a necrosi epatica, evento raro, che si cumula nel tempo. Il trattamento è necessariamente lungo, ha bisogno di mesi o anni (3 anni, per episodi di risveglio), per questo si utilizzano diversi farmaci. Un altro problema che insorge già dalle prime settimane di trattamento è la resistenza, tanto più probabile tanto più è semplice la cellula. Se la cellula cambia nella struttura il sito di legame dell’acido micolico, anche semplicemente ribaltando la struttura, l’isoniazide non funziona più. Si usano in combinazione altri farmaci con diversi bersagli di azione, che oltre ad avere effetto terapeutico contrastano la resistenza. Per questo si associano 2 o 3 farmaci.

Effetti collaterali dell’isoniazide

Tra gli effetti collaterali si ha l’azione anti-MAO; l’aumento del tono dell’umore che ne deriva è inizialmente vissuto come un miglioramento, ma in eccesso può dare forme di esaltazione poco controllabili. L’ultimo effetto collaterale è legato ala somiglianza strutturale con la vitamina B6, che non viene correttamente assorbita quando presente l’isoniazide, possono insorgere nevriti periferiche anche molto dolorose che rendono impossibile la prosecuzione della terapia con isoniazide.

Isoniazide: combinazioni

Associata al PAS (aido paraaminosalicilico) e talvolta alla pirazinamide. Di queste sostanze non è chiaro il meccanismo d’azione, sono usati in combinazione perché il PAS è un antitubercolare modesto, la dose di impiego efficace è circa 8g, però viene acilato a livello epatico con un sistema di metabolizzazione analogo a quello dell’isoniazide, quindi si ha il risparmio di isoniazide che rimane per un tempo maggiore in circolo e si forma meno metabolita tossico.

Rifampicina

È tra gli antitubercolari maggiori; agisce sulle RNA polimerasi-DNA dipendenti, enzimi che partecipano al sistema di trascrizione e determina la formazione del m-RNA. Impedisce una tappa fondamentale implicata nella moltiplicazione cellulare, però la duplicazione di RNA parte da pezzi di RNA che fanno da starter, su cui si inserisce la sintesi del nuovo RNA; a rifampicina agisce anche su questa fase. Non è attiva solo sul bacillo tubercolare, ma su una miriade di infezioni sostenute anche da gram(-).

È poco tossico, l’unico problema è a livello epatico, dove può dare stasi biliare, ittero colestatco che potrebbe far nascere danni in pazienti esposti in combinazione con isoniazide. La rifampicina colora di rosso feci e urine.

Etambutolo

Ha una struttura molecolare lineare, fino a poco tempo fa si conosceva poco del suo meccanismo d’azione. Il farmaco si lega ad un enzima chiamato arabinosiltransferasi, un costituente della parete cellulare del bacillo di Kock. Per l’etambutolo non si conoscono forme di resistenza, può essere usato da solo.

Viene utilizzato principalmente per la tubercolosi renale in quanto essendo idrofilo si concentra principalmente a livello renale. A livello nervoso provoca una forma infiammatoria della retina, retinite ottica o retrobulbare abbastanza pericolosa in quanto compromette la visione.

Streptomicina

Uno dei primi farmaci ad essere introdotti nella terapia della tubercolosi; inibisce la sintesi proteica, può essere quindi utilizzata in combinazione con aminoglicosidi. Il limite di questo farmaco era la via di somministrazione, essendo molto idrofilo non poteva essere assorbito per via gastrointestinale. Le preparazioni orali servono per alcune forme di infezione intestinale. La via migliore è quella iniettiva. Dopo un certo periodo di tempo provoca lesioni neurotossiche; produce sordità iatrogena, lesione dell’ottavo paio di nervi cranici, nervi vestibolari e acustici. I segni si manifestano prima a carico dell’equilibrio, il soggetto assume un camminamento ondeggiante ed è suscettibile di capogiri e cadute; questo evento negativo è reversibile, se si interrompe il trattamento con la streptomicina l’effetto scompare. Se si prolunga il trattamento interviene la sordità, irreversibile. Non si possono superare i 6 mesi di terapia.

Diidrostreptomicina

Analogo alla streptomicina; ha tempi di gestione più lunghi (anche un anno) ma da effetti ototossici, compare subito l’effetto uditivo. Per il resto è ben tollerato; è eliminato per via urinaria per cui può essere utilizzato anche per terapie in questa zona.

Altri farmaci antitubercolari

Streptomicina, diidrostreptomicina, amikacina e xanamicina sono attivi principalmente come antitubercolari, tutti si usano principalmente per gram(-) con un ruolo diverso.

Gentamicina, tobramicina, amikacina, sisomicina, netilmicina, spectinomicina (non aminoglicosidico, ma anch’esso è ciclitolo), neomicina, paromomicina.

Gentamicina (gentalin).

Somministrato per via parenterale se deve avere effetti sistemici, come in caso di infezioni renali e delle vie urinarie. Esistono tante preparazioni per uso locale, anche con la neomicina. Gli stessi ceppi batterici che possono colpire gli organi interni possono colpire anche la cute. Lo Pseudomonas aeruginosa è un gram (-) molto resistente, frequente nelle vie urinarie, che forma infezioni tali da compromettere la funzionalità renale, si trova a compromettere anche la cute per esempio in caso di grandi lesioni (es ustioni), per cui il batterio può anche entrare nel corpo. Questo farmaco provoca una malattia iatrogena: è nefrotossica; la malattia si manifesta con la distruzione dell’orletto a spazzola dell’epitelio tubulare, provocando insufficienza renale duratura e talvolta irreversibile. Per essere usato, in caso di rischio o insufficienza renale si hanno tabelle che variano la posologia in funzione della clearance della creatinina, in base quindi alla capacità di filtrazione del rene.

Le infezioni dovute a pseudomonas aeruginosa affliggono anche le vie respiratorie. Si possono usare tobramicina e gentamicina, oltre che le penicilline.

Neomicina e paromomicina

Usati in infezioni ricorrenti come cistiti, dovute a escherichia coli, anche per forme infettive epatiche. Sono usati per disinfettare il distretto intestinale evitando che ci sia contagio tra l’intestino e le sedi interne. Tutto ciò potrebbe avere ripercussioni negative sulla flora batterica quindi in caso di trattamento con questi farmaci è necessario e prudente assumere elementi sostitutivi della flora batterica quali fermenti o yogurt.

La neomicina viene somministrata anche in caso di interventi chirurgici intestinali, in quanto si ha il rischio di diffusione del batterio negli ambienti circostanti; si fa una sterilizzazione con quantitativi fino a 10g, tanto il farmaco non viene assorbito. La neomicina può essere usata anche in caso di diarree.