Antitumorali

A dimostrazione di quanto siano eterogenee le neoplasie c’è una ricchissima statistica ci sono delle neoplasie che hanno una sopravvivenza a 5anni molto alta e altre invece una sopravvivenza a 5 anni molto bassa. Possiamo dire che per ogni sede d’organo per ogni origine istologica possiamo avere la sensibilità e la gravità della malattia.

A dimostrazione di quanto siano eterogenee le neoplasie c’è una ricchissima statistica ci sono delle neoplasie che hanno una sopravvivenza a 5anni molto alta e altre invece una sopravvivenza a 5 anni molto bassa. Possiamo dire che per ogni sede d’organo per ogni origine istologica possiamo avere la sensibilità e la gravità della malattia. È una ricerca che è stata condotta nel 2002 ed è uno studio retrospettivo cioè sono stati presi in considerazione tutti i pazienti affetti da neoplasie del rene e li avevano divisi secondo il tipo di rischio, indipendentemente dalla terapia cui erano sottoposti perché allora si usava l’interferone.

Ci sono i pazienti con 0 fattori di rischio. Quelli con 1 fattore di rischio: che può essere un livello basso di emoglobina, il livello di calcio, HDL, il tempo dall’ultima somministrazione di questo interferone alfa performance status (stato di salute del paziente). A seconda di quanti fattori di rischio si hanno c’è un diverso tipo di sopravvivenza.  È anche sbagliato dividere per gruppi secondo tale criteri perchè bisogna vedere dentro ogni gruppo cosa c’è.  I farmaci classici in oncologia sono detti anche chemioterapici o citotossici.

Il farmaco antitumorale, interferendo sulla replicazione cellulare, agisce non solo sulle cellule tumorali ma anche su quelle normali. Ci sono cellule che si replicano più velocemente di altre e tra queste abbiamo le cellule del sangue e quelle delle mucose. I farmaci antitumorali mancano di selettività e le cellule che ne soffrono di più sono appunto le cellule della mucosa, le ematiche e quelle del midollo osseo. Molte delle tossicità indotte da questi farmaci sono dose-limitante cioè la dose da somministrare è limitata dalla tossicità sortita dal farmaco stesso. Nelle patologie con effetto dose-dipendente si aumenta la dose fino ad ottenere l’effetto sperato se però aumentano anche gli effetti negativi della tossicità dovrò necessariamente limitare la dose. I farmaci possono dare 2 tipi di tossicità, entrambe molto gravi:

·acuta: da virotossicità e può indurre la morte. E’ spesso reversibile se si sospende la somministrazione del farmaco

·cronica: è più subdola e difficile da debellare sono inoltre irreversibili perché creano un danno ad organo.

Tipologie di chemioterapia

·Monochemioterapia: se si usa un solo farmaco

·Polichemioterapia: se se ne usa più di uno è la più frequente

·Terapia combinata: ad esempio chemioterapia + ormonoterapia oppure chemioterapia + radioterapia + intervanto chirurgico

Una terapia si dice adiuvante quando si somministra pur non avendo alcun segno della presenza effettiva della neoplasia cioè si fa per prevenire che la neoplasia ricompaia quando sospettiamo che le cellule tumorali siano già andate in circolo neoadiuvante quando di fa la chemioterapia prima di un intervento chirurgico programmato per avere una migliore riuscita dell’intervento per ridurre la massa o per farla scomparire del tutto. I farmaci citotossici possono essere classificati in base a diversi criteri ad esempio in base al meccanismo d’azione o in base ai siti d’azione.

Uno dei criteri di classificazione dei farmaci citotossici si basa sul meccanismo d’azione, secondo tale criterio abbiamo 5 tipologie che sono:

1.Agenti alchilanti :contengono gruppi chimici capaci di legarsi covalentemente (irreversibilmente) al DNA e alterare completamente la sua funzionalità. Agiscono in misura maggiore nelle cellule in replicazione e in particolar modo nella fase più attiva del ciclo cellulare (cioè nella G1 tardiva o nella fase S). oltre che quella antitumorale svolgono anche un’azione mielodepressiva perché le cellule del midollo osseo,che danno origine a quelle del sangue, sono sempre in attività mitotica. Questi agenti provocano anche inibizione della gametogenesi e quindi possono dare sterilità. Inoltre aumentano il rischio di leucemia acuta non linfoblastica. TUTTI i farmaci antitumorali possono indurre un secondo tumore, la gravità di questo effetto collaterale è relativa perché se consideriamo una patologia in cui la sopravvivenza è di 10-15 anni, l’insorgenza di un secondo tumore è un effetto grave, se la patologia ha una sopravvivenza di 1anno l’insorgenza di un secondo tumore sarebbe ,paradossalmente, un effetto positivo perché vuol dire che abbiamo allungato la sopravvivenza al punto che può insorgere un secondo tumore.

Tra gli agenti alchilanti i più importanti sono i derivati del platino che sono 3 e sono:

·cisplatino :è molto attivo e induce più tossicità

·carboplatino: meno tossico del precedente quindi viene usato nei soggetti in stato di avanzamento della malattia per cui non è più possibile somministrare il cisplatino

·xaliplatino: di ultima generazione, ha, in quasi tutte le neoplasie, soppiantato i 2 sopracitati. In alcune neoplasie come quella al polmone continua ad essere migliore il cisplatino. Quindi anche i farmaci vecchi si usano perché sono buoni.

Sempre tra gli agenti alchilanti ci sono le mostarde azotate che furono i primi farmaci antitumorali ad essere scoperti.

·Mostarda sulfirica:usata come gas tossico nella prima guerra mondiale ma non uccise le persone bensì ridusse l’incidenza di neoplasie e fu così che vennero studiate le sue virtù terapeutiche.

·Iposfammide

·Cloralmucile

·Metfalan

·Ciclofosfammide:è un profarmaco cioè non ha azione diretta sul bersaglio ma deve essere trasformato, metabolizzato, quindi il metabolismo non è coinvolto solo nell’eliminazione dei farmaci ma anche, come in questo caso, nell’attivazione degli stessi. Il farmaco di per sé non è granchè tossico, quello che è molto tossico sono i metaboliti. Ha un’emivita di 6ore e mezza ma da una neutropenia tra la prima e la seconda settimana.

Nadir è un termine geografico che significa ”punto più vasto” viene usato dagli oncologi per definire la neotropemia cioè la condizione più grave,peggiore; dal punto di vista farmacologico mi serve per chiarire che la farmacocinetica è una cosa, la farmacodinamica è un’altra cosa.

L’effetto è immediato sul sito d’azione ma c’è bisogno di tempo affinchè si vedano gli effetti perché non vengono uccisi i granulociti maturi ma i progenitori quindi gli effetti si vedono quando le cellule normali vanno incontro a morte naturale e non possono essere rimpiazzati dalla cellula progenitrice perché è stata uccisa. Altro gruppo di agenti alchilanti sono le mitosi uree.

2.Antimetaboliti

Vengono divisi in antifolici, analoghi purinici e analoghi pirimidinici , si comportano come “falso metabolita”, il più conosciuto è il metotrexade.

3.Inibitori delle topoisomerasi

Inibiscono sia quella di tipo I che quella di tipo II.

La celix è incapsulata in liposomi,questa strategia è usata nelle terapie antitumorali e consiste nel non somministrare direttamente il farmaco ma incapsularlo in delle strutture che hanno il compito di veicolarlo selettivamente alla cellula neoplastica.

4.Antimicrotubulari Sono stati sintetizzati perché dovrebbero essere meno cardiotossici rispetto agli altri. Tra questi abbiamo

             ALCALOIDI INDOLICI e sono la vinblastina e la vincristina

                    PASSANI e sono :

·Paclitaxel formato dalla corteccia di questi alberi i passani per cui si dovevano distruggere molti di questi alberi per estrarre questa sostanza il chè fece nascere una protesta ambientalista che spinse la ricerca a trovare un metodo alternativo, il risultato di questa ricerca fu il docetaxel.

·Docetaxel che viene estratto dalle bacche del medesimo albero il che implica che sia diverso dal paclitaxel quindi diverse saranno anche le indicazioni terapeutiche.

5.Antiormoni  ci sono dei tumori fortemente ormono-sensibili cioè crescono meglio in presenza di ormoni. Si tratta di patologie sesso-specifiche come il tumore della mammella nella donna e quello alla prostata nell’uomo. Questi farmaci antiormoni possono essere nel caso della donna:

· i progestinici che riducono gli estrogeni

·  antiestrogeni

·  inibitori dell’aromatasi.

           Nell’uomo sono:

·antiandrogeni che inibiscono la produzione del testosterone oppure si legano al suo recettore (del testosterone) oppure fanno entrambe le cose

I nuovi farmaci antitumorali

Rientrano nella cosiddetta target-therapy cioè terapia molecolare mirata.

Sono detti anche farmaci biologici sebbene sarebbe più corretto dire biotecnologici perché vengono sintetizzati usando tecniche di biotecnologia.

Cosa significa terapia molecolare mirata? Agisce sui recettori o sulle proteine o sui geni presenti sulle cellule tumorali, ma com’è possibile dato che recettori proteine e geni si trovano in tutte le cellule e non solo su quelle tumorali? Perché tale terapia mira a quei recettori che sono MAGGIORMENTE ESPRESSI ma non SOLO sulla cellula tumorale rispetto a quella normale. Il primo farmaco che rivoluzionò la target-therapy fu l’ inatimid che è un inibitore della tirosinchinasi e agisce in modo particolare su 2 tipi di tumori: leucemia mieloide cronica e GIST  (tumore gastrointestinale stromale) in entrambe queste patologie è presente una sola alterazione quindi la terapia è davvero mirata perché colpendo l’alterazione si sconfigge il tumore. Questo farmaco è diventato storico perché il GIST prima non era conosciuto quindi è stato prima curato da questo farmaco e poi è stato definito dal punto di vista anatomopatologico.

Negli ultimi 10 anni sono nati 2grandi gruppi di farmaci:

· quelli che finiscono in –imid e sono inibitori della tirosinchinasi

·  quelli che finiscono in –umab o –ximab che sono anticorpi monoclonali. Il più conosciuto è bepacipsumab che lega il VEGF (vascular endothelial growth factor) che quindi non può più legarsi al suo recettore.

Ci sono farmaci che agiscono all’esterno della cellula e sono gli anticorpi monoclonali che possono sia bloccare il fattore di crescita che si lega al recettore, sia legarsi direttamente al recettore. I farmaci ch agiscono all’interno della cellula,come gli inibitori della tirosinchinasi, bloccano a valle l’azione del recettore.

I farmaci antiangiogenetici (termine usato per la prima volta nel 1787 perché il dott. Hunter supponeva che ci fosse qualcosa che inducesse la neoangiogenesi) nel 1971 Folkman ipotizza,senza trovarla,che vi sia una sostanza detta “tumor angiogenesis factor” che poi verrà chiamata VEGF tale sostanza, legandosi a qualcosa, stimolava la produzione della vascolarizzazione del tumore, senza vascolarizzazione il tumore muore. Nel 1997 si vide che non è il solo VEGF ma ci sono più fattori che determinano la neoangiogenesi quindi bloccare uno solo di questi fattori non blocca la neoangiogenesi ma la limita.

Per bloccare il VEGF  è stato messo a punto un progetto di ingegneria cioè un falso anticorpo di cui è stata presa solo la parte capace di legarlo e si chiama VEGFtrap (trap = trappola) fu il primo ad essere usato in commercio e rispetto alle altre chinasi aveva una forte azione sul VEGF ed era poco specifico perché faceva poca differenza tra il tipo I, il tipo II e il tipo III.

 

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