Diuretici

Come agiscono i diuretici

Il loro bersaglio è l’assorbimento renale. Il riassorbimento di liquidi dipende dal sodio, che si trascina dietro l’acqua; nell’ansa di Henle si formano gradienti e l’estromissione di acqua dipende anche da quei gradienti. Nella prima parte del tubulo collettore si ha l’azione dell’aldosterone che permette il riassorbimento di Na⁺ e acqua.

Diuretici: Acetazolamide (diamos).

Inibisce l’anidrasi carbonica, enzima che fa reagire la CO₂ cellulare con l’acqua formando l’acido carbonico. L’acido carbonico si scinde in H⁺ e HCO₃^–. H+ è usato nelle cellule tubulari per lo scambio con il sodio; il sodio si lega al bicarbonato e ricostituisce il sale, importante nel plasma in quanto sistema tampone che neutralizza i cataboliti acidi dovuti al lavoro muscolare. H⁺ escreto è importante in quanto nel lume si trovano anche ioni bicarbonato a cui si può legare, riformano l’acido carbonico, che si scinde in CO₂ e H₂O; l’anidride carbonica diffonde nel tessuto e viene riutilizzata per formare nuovo bicarbonato. Oltre ciò nel filtrato si ha anche NH₃ gassosa disciolta che può diffondere nelle cellule tubulari. Legandosi agli H⁺ forma NH₄⁺ che non penetra, in quanto le cellule sono impermeabili, e lo ione viene eliminato.

L’acetazolamide quindi non permette più lo scambio di H⁺, non si ha la produzione di bicarbonati, si può avere acidosi sistemica e si ha una insufficiente eliminazione di ammoniaca. La conseguenza più marcata è data dal mancato riassorbimento di Na⁺, se rimane all’esterno a livello tubulare le cellule attivano meccanismi per l’ingresso del sodio, facendo però uscire K⁺, ione molto più importante per le funzioni dell’organismo e presente in quantità molto più basse rispetto al sodio. Il potassio regola l’eccitabilità cellulare, stabilizza la membrana, la sua mancanza può portare ad un eccesso di contrazione muscolare (crampi), anche a livello del tessuto cardiaco. Per questo il farmaco non viene usato se non con correttivi quali la somministrazione di potassio.

Ci sono fenomeni acuti e limitati per cui vengono usati farmaci che inducono acidosi: nelle forme di glaucoma con acidosi del liquido oculare; un’altra patologia è il “mal di montagna”: la rarefazione dell’aria a certe altitudini comporta alcalosi sistemica che determina tutta una serie di sintomi quali nausea, vomito, visione offuscata e disturbi muscolari e cardiaci. In questo caso il farmaco corregge l’alcalosi provocando acidosi prima di tornare a livelli ottimali di ossigeno.

Diuretici: Benzotiadiazine (saluretici)

I principali farmaci sono clorotiazide, idroclorotiazide, clortalidone. Questi hanno una lieve azione sull’anidrasi carbonica, ma l’azione principale avviene a livello tubulare in quanto il sodio presenta il suo riassorbimento attivo nel tubulo distale; il trasportatore, simporto collegato al Cl^– (che aumenta l’affinità del Na⁺ per il trasportatore), lega il Na⁺ e lo porta nella cellula. Questi farmaci sono bloccanti dei canali al Cl^–, non bloccano l’ingresso di Na⁺, che entra ugualmente ma in quantità minore.

L’effetto diuretico non è marcato, sono farmaci non utilizzabili per le fasi acute, ma efficaci in caso di ipertensione cronica e nell’insufficienza cardiaca cronica, per la terapia di mantenimento.

Diuretici dell’ansa o high ceiling (saluretici)

Sono farmaci con attività intensa. Di questa classe fanno parte: furosemide (lasix), acido etacrinico (edecrin), bumetanide.

Il bersaglio primario di questi diuretici è l’ansa di Henle, in cui sono presenti meccanismi diversi rispetto a quello tubulare. In questo caso si ha un simporto che coinvolge tre ioni: Na⁺/Cl^–/K⁺.

un problema legato all’assunzione di questi farmaci è la loro azione sulla zona in cui si sviluppano i gradienti, si ha quindi un’alterazione che determina una riduzione della capacità assorbente dell’acqua. Si ha quindi una forte estromissione dell’acqua dovuta sia al blocco del simporto, sia al disturbo del meccanismo di controllo delle correnti. Quando questo meccanismo viene alterato è necessario tempo perché sia ripristinato.

Questi farmaci dovrebbero essere utilizzati nelle fasi acute.

La furosemide è ototossica, è un problema significativo quando si usano altri farmaci con lo stesso effetto collaterale (es. streptomicina o aspirina).

L’effetto tossico dipende più dalla durata della terapia che dalla quantità di farmaco. L’effetto comune dannoso è la perdita di K⁺, per questo si può correggere lo squilibrio o attraverso sciroppi al potassio o attraverso farmaci specifici, i risparmiatori di potassio.

Risparmiatori di potassio (saluretici).

I principali farmaci saluretici sono:

• spironolattone,
• triamterene,
• amiloride.

Lo sviluppo di questi farmaci parte dallo studio dell’aldosterone, la sua azione (assorbimento di Na⁺ e H₂O) avviene attraverso la perdita di K⁺. L’aldosterone è quindi un ipertensivo.

Spironolattone.

È un antagonista recettoriale, non viene riassorbito il Na⁺ ma viene recuperato attivamente il K⁺, con inversione del sistema. L’effetto diuretico è più modesto, il recupero attivo di K⁺ contrasta l’effetto negativo dei diuretici precedenti. Si ha un sinergismo di somma sull’effetto fondamentale e uno di differenza sul potassio. Ci sono pro e contro: non si ha più l’effetto collaterale dovuto alla perdita di potassio, si può però avere iperpotassemia, con disturbi analoghi all’ipopotassemia, quali disturbi elettrici muscolari e nervosi, fino ad avere aritmie cardiache.

Diuretici: Triamterene e amiloride.

Non recuperano attivamente il potassio, impermeabilizzano la membrana tubulare bloccando i passaggi ionici.

Le permeasi sono gli enzimi responsabili del passaggio di Na⁺ e K⁺, effettuano uno scambio ionico senza dispendio di energia. Questi agiscono proprio sulle permeasi, inibendole. La perdita di potassio in questo caso è molto ridotta.

Sono farmaci raramente usati da soli perché l’effetto diuretico è modesto, solitamente usati in associazione con altri diuretici.

Diuretici: Mercuriali

Sono farmaci che contengono mercurio con capacità di legarsi ai gruppi SH delle proteine. Bloccano tutte le pompe ATPasiche, compreso il riassorbimento attivo del sodio. Non sono selettivi e l’effetto è drastico in quanto formano un legame stabile. Gli effetti collaterali non sono indifferenti, per la maggior parte dovuti al mercurio.

Diuretici: Xantine

Teofillina, caffeina, tebromina sono inibitori delle fosfodiesterasi. L’accumulo di cAMP dovuto al ridotto catabolismo di queste sostanze nella muscolatura liscia dei vasi renali produce vasodilatazione; sono diuretici perché aumentano il flusso renale e il filtrato.