Farmaci Artrite Reumatoide

Patologia infiammatoria che presenta segni e sintomi caratteristici. Si ha l'erosione della porzione intermedia e della testa dell'osso. La sintomatologia è caratteristica, solitamente è bilaterale e colpisce la stessa articolazione da entrambi le parti; si hanno dolore, gonfiore e difficoltà di movimento che costringe il soggetto a mantenere una posizione particolare per evitare di sentire dolore. Oltre ciò si possono avere febbre e perdita di appetito, dovute all'interleuchina1 che agisce a livello ipotalamico.

Patologia infiammatoria che presenta segni e sintomi caratteristici. Si ha l'erosione della porzione intermedia e della testa dell'osso. La sintomatologia è caratteristica, solitamente è bilaterale e colpisce la stessa articolazione da entrambi le parti; si hanno dolore, gonfiore e difficoltà di movimento che costringe il soggetto a mantenere una posizione particolare per evitare di sentire dolore. Oltre ciò si possono avere febbre e perdita di appetito, dovute all'interleuchina1 che agisce a livello ipotalamico. Questa patologia insorge mediamente sopra i 40 anni e si hanno molti riscontri nel sesso femminile. Nell'infanzia può comparire l'artrite idiopatica causata da proteine anomale (criopirina). Questa malattia si sta sviluppando nella popolazione.

Ci sono farmaci utilizzati selettivamente per questa malattia. I più antichi sono i sali d'oro. L'oro si deposita principalmente nel distretto reticolare e nel fegato. I sali d'oro portano a stomatiti, dermatiti, nefriti e alterazioni del midollo emopoietico. I principali sali sono aurotioglucosio e aurotiomalato, aurotiopropanolo e iposolfito di sodio e oro.

D-penicillamina.

Sostanza chelante, intrappola nella sua struttura una sostanza sequestrandola all'ambiente e favorendone l'eliminazione. È usata principalmente per intossicazioni da rame. Presenta effetti collaterali sul rene e sul midollo emopoietico; provoca un'altra malattia autoimmune, la miastenia gravis.

Clorochina.

Noto antimalarico; è usata anche in questa malattia che vede il coinvolgimento del fattore reumatoide e delle IgE. Determina problemi oculari, ma è un farmaco poco tossico, gli effetti collaterali sono rari.

Tutti i farmaci hanno un meccanismo comune legato al fattore reumatoide, una lipoproteina che richiama fattori infiammatori quali IgE; tutti agiscono sulle immunoglobuline che, finita la loro azione, formano aggregati che insieme al fattore reumatoide scatenano la reazione immune. Queste sostanze impediscono la progressione dell'attività delle IgE impedendo la formazione e il consolidamento del complesso immune.

Inizialmente non si aveva un possibile bersaglio da colpire; con le nuove tecnologie è stato possibile studiare il pattern delle citochine patologiche e sono emerse cause più specifiche. C'è un fattore reumatoide che si forma, dato da un'alterazione del tessuto che richiama il sistema immunitario, oltre questo ci sono altri protagonisti; ma non tutte le citochine sono coinvolte nei singoli processi infiammatori. Nel caso dell'artrite reumatoide ci sono tre citochine principali, la loro soppressione determina un sensibile miglioramento della malattia.

Anakinra.

È un anticorpo diretto verso l'interleuchina1, blocca sia l'interleuchina che lo specifico recettore; porzione proteica trans-membrana, la grande porzione extracellulare lega l'interleuchina, meccanismo che prevede due componenti che chiudono la citochina nelle sue strutture, da ciò nasce la risposta. Questa porzione esterna è circolante, si identificano quindi due recettori identici ma localizzati in zone diverse: uno legato alla membrana cellulare e uno solubile, circolante, che deve però interagire con la membrana cellulare. In seguito al blocco della citochina si ha un forte miglioramento della sintomatologia infiammatoria: migliorano la motilità articolare, lo stato infiammatorio, l'erosione ossea; la malattia non regredisce ma non progredisce.

Le citochine vengono bloccate mediante l'uso di anticorpi, con farmaci biotecnologici. Essendo la citochina una struttura proteica con una sua immunogenicità il modo più rapido per bloccarla è l'utilizzo di anticorpi. Per produrre anticorpi specifici si prende la proteina e si somministra a una specie animale diversa dall'uomo (topo o scimmia), l'animale produce anticorpi verso la citochina estranea. Gli anticorpi prodotti non possono essere somministrati nell'uomo in quanto hanno una struttura proteica diversa da quella umana, per questo l'anticorpo preparato è trasformato, sempre più umanizzato; viene scisso in due porzioni: la parte che riconosce l'antigene, variabile, e la parte fissa. Si sono sviluppati anticorpi chimerici, con la parte fissa umana e la parte variabile del topo; questo anticorpo è accettato anche dall'uomo, ma può produrre una sensibilizzazione nel tempo. Si è sviluppato l'anticorpo umanizzato, con la parte estranea molto ridotta, per cui la possibilità di dare reazioni immunogeniche è molto ridotta. Esiste la possibilità di produrre anticorpi completamente umani, prodotti da topi transgenici. Questi anticorpi sono prodotti da cellule della milza del topo, fuse con cellule tumorali (che hanno una capacità moltiplicativa anche in coltura); fondendo questi tipi di cellule si formano popolazioni cellulari, chiamate ibridomi, che hanno sia la capacità di produrre anticorpi che quella di moltiplicarsi all'infinito. Gli anticorpi sono però temporanei, si dovrebbero sviluppare farmaci migliori e meno costosi.

Il farmaco ha effetti collaterali, non si può rompere il legame una volta formato. Può produrre infezioni opportunistiche, derivanti dalla perdita di alcune funzioni del sistema immunitario; si ha recrudescenza di TBC, la diminuzione delle difese immunitarie espone  il soggetto a infezioni.

Attraverso la via iniettiva si riducono le somministrazioni, non sono giornaliere  ma possono essere settimanali; utilizzando la tecnica del PEG (polietilene glicole) si dilata il tempo di durata del farmaco.

Il recettore per l'interleuchina6 è formato da una parte intracellulare e due braccia esterne che alloggiano al loro interno una porzione a cui si lega l'interleuchina; è una struttura complessa. Quando l'interleuchina interagisce con la porzione intermedia il recettore si chiude e s attiva al risposta. Se si inserisce un anticorpo verso il recettore o verso l'interleuchina, il complesso non si realizza, le componenti non si avvicinano e non si ha l'attivazione della risposta.

Tocilizumab.

Anticorpo diretto verso l'interleuchina6. Usato nell'artrite reumatoide e nell'artrite idiopatica giovanile, forma rara ma importante che colpisce bambini e ragazzi.

Come anticorpi anti citochine si utilizzano anche quelli verso il TNFα, citochina riscontrata a livello tumorale ma con carattere ubiquitario.

Infliximab.

Farmaco chimerico contro il TNFα, registrato per la sindrome di Crohn e per la colite ulcerosa; patologie infiammatorie gravi.

Etanercet.

Elaborazione biotecnologica particolare, presenta la porzione fissa dell'immunoglobulina e due recettori della citochina al posto dei bracci della Y; non è un anticorpo ma un antagonista, blocca la citochina perché imita il recettore senza averne le funzioni, è una specie di recettore solubile. Ha un effetto meno drastico ma espone in maniera minore a infezioni.

Adalinumab.

Anticorpo completamente umanizzato che si lega alla citochina e viene eliminato dal sistema immunitario.

Golimumab.

Anticorpo umanizzato specifico per un solo recettore del TNFα.

Certolizumab.

Ha solo un braccio dell'anticorpo ma è complessato con glicole polietilenico che ne prolunga la durata.

Per questi farmaci c'è un problema di trattamento legato all'immunogenicità. Talvolta si associano a metotrexato, farmaco antitumorale e immunosoppressore. L'associazione è obligatoria per l'infliximab, chimerico, altrimenti gli effetti collaterali sarebbero troppo importanti.

 

 

 

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