Serotonina ed Istamina

Serotonina ed Istamina, cosa sono

Sono due molecole con una duplice natura, entrambi sono sia neurotrasmettitori che autacoidi, sostanze contenute e all’occorrenza rilasciate da cellule non neuronali. Agiscono in prossimità del sito di rilascio (azione paracrina). La serotonina è una monoammina con attività biologica. Le cellule in cui avviene a cascata biosintetica che porta alla produzione di serotonina sono i neuroni serotoninergici, che originano a livello bulbare, nei nuclei del rafe, e si proiettano verso la corteccia, l’ipotalamo e altri centri encefalici; attraverso queste vie si ha il controllo delle funzioni neurologiche.

Si proiettano anche nel midollo spinale, con comportamento simile a quello delle catecolamine. Altra sede in cui si ha la maggior parte della serotonina è nelle cellule enterocromaffini della mucosa gastrointestinale; anche in questo caso si ha, dopo la sintesi, la captazione in granuli, il cui contenuto viene rilasciato all’esterno della cellula in determinate situazioni. Queste cellule rispondono a uno stimolo meccanico (stiramento della parete), che porta al rilascio di serotonina.

Serotonina

La serotonina promuove la funzionalità muscolare e secretiva gastrointestinale. Queste cellule rilasciano massivamente serotonina quando sono stimolate da una lesione della parete gastrointestinale, da parte di qualsiasi noxa; in questo caso si ha un riflesso indotto. Un altro sito con elevate quantità di serotonina è la piastrina. L’autacoide viene liberato durante il processo di aggregazione piastrinica; ciò porta ad un abbassamento della soglia di sensibilità ai fattori proaggreganti quali collagene e trombossani.

Le piastrine non possono sintetizzare la serotonina, la accumulano mediante captazione dal plasma; le altre cellule possono sintetizzarla partendo da L-triptofano, per mezzo di triptofano idrossilasi.

La serotonina vede estinguere il suo segnale sinaptico attraverso un meccanismo analogo a quello per le catecolamine; viene deaminata dalle MAO_A con formazione del derivato aldeidico, poi ossidato ad acido.

5-HT Triptofano

Il Triptofano è essenziale per il nostro organismo,  ma esso non lo produce, quindi deve essere introdotto dall’esterno attraverso l’assunzione di proteine animali e vegetali alla quale digestione prende parte. 

5-HT i 5 recettori della serotonina

I recettori della serotonina sono chiamati 5-HT e si distinguono in sette tipi principali (5-HT_1-7), talvolta sottotipizzati, tutti metabotropici tranne i 5-HT₃ che sono ionotropici.

• 5-HT₁ → ubiquitari, soprattutto a livello centrale; si conoscono 5 sottotipi diversi (a-e). tutti       accoppiati a proteinaGi. Una collocazione rilevante è come autocettori presinaptici inibitori          sui recettori serotoninergici stessi.
• 5-HT₂ → metabotropici accoppiati a proteinaGq. Ubiquitari, ne esistono tre sottotipi (a, b, c).        postsinaptici.
• 5-HT₃ → ionotropici. Canale cationico la cui apertura consente il transito non selettivo del Na⁺. Ne       consegue una depolarizzazione della cellula che lo esprime.
• 5-HT₄ → accoppiati a proteinaGs, non presentano sottotipi. Collocati soprattutto a livello della       muscolatura liscia gastroenterica.
• 5-HT_5-7 → sono stati identificati nel SNC ma non se ne conosce la funzione.

Farmaci che agiscono sui recettori serotoninergici

Agonisti dei 5-HT₁, quali i triptani (preferenziali dei d), si usano per il trattamento dell’emicrania; hanno soppiantato altri farmaci qualiergotamina o metisergide. Tutti gli alcaloidi lisergici contengono un nucleo indolico.

Questi alcaloidi portano a una sintomatologia centrale e una periferica, causando vasospasmi e claudicatio intermittens, nei casi più gravi cancrena da vasocostrizione.

A livello vascolare la serotonina provoca un vasospasmo mediato dai 5-HT₂ espressi sulla muscolatura liscia vascolare. Nei vasi della muscolatura striata e in quelli coronarici la serotonina è un vasodilatatore, i recettori espressi sull’endotelio dei vasi portano a un accumulo di calcio che attiva la produzione di N-ossido (vasodilatatore).

La sintomatologia centrale porta a manifestazioni di tipo psicotropo allucinatorio.

L’LSD è un agonista parziale dei recettori 5-HT₂ a in determinate zone dei nuclei del rafe.

I neuroni serotoninergici fanno sì che ai centri superiori corticali, nella corteccia sensoriale, arrivi solo una minima parte degli input sensoriali; se viene rimosso questo “filtro” si ha l’arrivo di tutti gli impulsi sulla corteccia con una disorganizzazione dei sistemi percettivi e fenomeni di sinestesia.

I recettori 5-HT₃ sono i maggiori responsabili, sia a livello centrale che periferico, della risposta emetica mediata dalla serotonina. Antagonisti di questi recettori, come ondansetron, sono efficaci antiemetici, utili anche nel contrastare il vomito indotto da chemioterapia antineoplastica.

Un’altra applicazione è legata alla funzione che i recettori serotoninergici limbici esercitano sulle funzioni psichiche; infatti si è riscontrato che la depressione è accompagnata da una minore trasmissione serotoninergica. Farmaci SSRI (inibitori del reuptake della serotonina) esercitano un’azione antidepressiva soddisfacente quanto i farmaci non selettivi.

I recettori 5-HT₄ sono importanti per promuovere la motilità gastrointestinale. L’agonismo su questi recettori è utile in farmaci procinetici quali cisapride. Questi recettori sono presenti anche nel sistema cardiocircolatorio e possono portare a problemi cardiaci.

Istamina

Analogamente alla serotonina l’istamina ha una duplice natura; nel circuito encefalico neuronale ha un’attività limitata mentre è più importante in cellule non neuronali.

La biosintesi parte dalla L-istidina, che viene decarbossilata per ottenere l’istamina.

Il catabolismo segue la via della deaminazione ossidativa a imidazolo, con successiva ossidazione ad acido imidazolacetico. La deaminazione è mediata dalle diamminoossidasi o DAO.

Un’altra via catabolica prevede l’inserimento di un metile sull’azoto, per ottenere tele-N-metil istamina; il nuovo composto può seguire la via DAO.

A livello centrale l’istamina è un agonista endogeno di tre tipi recettoriali, i recettori H (H_1-3), metabotropici. Gli H₁ sono accoppiati a proteinaG_q; gli H₂ a proteinaG_s e gli H₃ sono autocettori presinaptici inibitori accoppiati a proteinaG_i.

H₁ e H₂ mediano la maggioranza dei ruoli che l’istamina ha nell’organismo. Oltre che a livello centrale si ha istamina a livello gastrico, nelle cellule ECL (enterocromaffino like) della mucosa gastrica, e nei mastociti, cellule coinvolte nella risposta immunitaria la cui iperattivazione porta alla reattività allergica.

Istamina a livello centrale

La maggior parte degli effetti è riconducibile all’attività sugli H₁; i neuroni che liberano istamina subiscono una automodulazione da parte dei recettori H₃. L’istamina non ha ruoli peculiari, affianca altri neuroni complementandoli.

È coinvolta nel riflesso del vomito e nell’emesi indotta da movimento.

Alcune patologie che alterano la sfera cognitiva (Alzheimer) sono legate a un deficit colinergico, spesso accompagnato a un deficit istaminergico. Si cercano antagonisti dei recettori H₃.

L’istamina ha un possibile ruolo sul tono dell’umore; sulla regolazione sonno-veglia, la stimolazione degli H₁ aumenta lo stato di veglia; sulla regolazione del senso di fame, gli antistaminici possono essere usati per indurre l’appetito.

Istamina a livello gastrico. Le ECL proiettano propaggini che prendono contatto con le cellule parietali gastriche responsabili delle secrezioni acide; le ECL hanno influenze paracrine, legate al rilascio di gastrina dalle cellule G della mucosa gastrica, e nervose, neuroni colinergici con recettori muscarinici.

Queste stimolazioni portano al rilascio di istamina, che arriva ai recettori H₂ sulle cellule della parete gastrica , segnalando il rilascio di acido cloridrico.

Gli antistaminici

Gli antistaminici sono antagonisti dei recettori H₂, antiulcera, e sono molto selettivi.

Istamina nei mastociti. L’istamina è uno dei principali mediatori della risposta infettiva. I mastociti sono presenti nei tessuti esposti a rischio di insulto quali pelle e mucose respiratorie e digerenti. Hanno un ruolo rilevante anche nelle forme di insulto da ischemia.

Il mastocita esprime recettori accoppiati a una cascata tirosinchinasica; ha una doppia via di attivazione:

• Solo recettore → mastocita inattivo e inattivabile.
• Recettore del mastocita + IgE → attivazione preventiva, mastocita inattivo ma attivabile.
• Recettore del mastocita + IgE + Antigene → attivazione e rilascio di istamina.

La cascata tirosinchinasica che si attiva porta a un incremento di Ca⁺⁺, che innesca l’ingresso di altro Ca⁺⁺. Si aprono poi le vescicole con liberazione dell’istamina.

La degranulazione dei mastociti è un processo lento, richiede da qualche minuto a qualche ora.

Il mastocita non è eccitabile, non ha canali voltaggio-operati del Ca⁺⁺. La depolarizzazione del neurone da una parte è una limitazione di gradiente elettrico interno, ma dall’altra innesca l’apertura dei canali del Ca⁺⁺; i canali del mastocita sono attivati dalla cascata intracellulare; il Ca⁺⁺ depolarizza la cellula impedendo l’ingresso di altro calcio, affinché sia assicurato un corretto ingresso non limitato è necessario che questo fenomeno sia accompagnato da meccanismi di iperpolarizzazione.

Nel mastocita si ha l’attivazione di due ulteriori vie calcio-attivate: il canale del K⁺ e quello del Cl^–.

L’istamina liberata, attraverso stimolazione dei recettori H₁ periferici, induce un richiamo chemiotattico di cellule circolanti come le cellule della serie bianca; a livello vascolare ha un effetto vasodilatatore.

I mastociti sono espressi anche a livello respiratorio, hanno un ruolo importante nella mediazione della risposta infiammatoria (allergie), nelle riniti e in parte nell’asma. Sulla mucosa liscia bronchiale è un modesto bronco-contratturante.

Più che antagonisti dei recettori dell’istamina si usano inibitori della degranulazione del mastocita; queste sostanze erano definite stabilizzanti della membrana mastocitaria, in realtà sono bloccanti dei canali ionici Ca⁺⁺ attivati.