Sinapsi

Le cellule nervose comunicano fra loro mediante le sinapsi. Una sinapsi, secondo Sherrington, è la zona di contatto specializzata a livello della quale i neuroni comunicano fra loro, già descritte istologicamente da Ramon y Cajal.

Una sinapsi, dal punto di vista strutturale, può unire l’assone di un neurone col dendrita di un’altra cellula nervosa e in questo caso si chiamerà “sinapsi asso-dendritica”; oppure può unire l’assone di un neurone con il corpo cellulare di un’altra cellula nervosa, in questo caso si parlerà di una “sinapsi asso-somatica”. Infine, se un assone si lega ad un altro assone si parla di ”sinapsi asso-assonica”.

In genere queste sinapsi asso-assoniche hanno un ruolo nel controllo delle altre sinapsi, una funzione modulatoria sulle asso-somatiche e asso-dendritiche.
Nella organizzazione della sinapsi si distingue:
 Componente pre-sinaptica, cioè la terminazione assonale del neurone che va a prendere contatto con la seconda cellula nervosa;
 Fessura sinaptica, un intervallo tra la componente pre-sinaptica e quella post-sinaptica;
 Componente post-sinaptica del neurone a valle.

Normalmente nella componente pre-sinaptica si trovano vescicole che contengono una sostanza, detta neurotrasmettitore. Queste vescicole sono elaborate a livello del corpo cellulare e arrivano nella componente pre-sinaptica in virtù di un trasporto mediato da microtubuli contenuti  nell’assone. Le vescicole sono adese a proteine, ”chinesine”, a loro volta legate ai microtubuli. Una volta arrivate nello spazio pre-sinaptico vengono ”riempite” col neurotrasmettitore che andranno poi a modulare l’attività a livello della componente post-sinaptica.

Le modalità attraverso cui le vescicole che contengono il neurotrasmettitore a livello della componente pre-sinaptica si aprono nella fessura sinaptica non sono ancora completamente conosciute. Ciò che si sa è che quando il potenziale d’azione arriva alla componente pre-sinaptica, si attivano, aprendosi, dei canali voltaggio dipendenti per il Ca2+, il quale entra dallo spazio extracellulare a quello intracellulare. Ciò sembra favorire la fusione delle vescicole  alla membrana dell’assone e quindi il rilascio del neurotrasmettitore, processo di esocitosi.  Normalmente le vescicole vengono recuperate per un processo di endocitosi.

Il neurotrasmettitore è una sostanza chimica che viene liberata da una cellula nervosa a livello di una sinapsi e che esercita la propria influenza, in maniera specifica, su una cellula post-sinaptica, sia essa un neurone o un organo effettore. Il neurotrasmettitore che viene rilasciato nella fessura sinaptica si unisce in modo specifico e molto rapidamente ad una struttura della componente post-sinaptica che prende il nome di “recettore”. Il legame del neurotrasmettitore col recettore determinerà eventi elettrici che si definiscono come “potenziali post-sinaptici” che possono essere sia eccitatori che inibitori.

I potenziali post-sinaptici si distinguono per la modalità di insorgenza in rapidi e lenti. Una volta che il neurotrasmettitore abbia sortito l’insorgenza del potenziale post-sinaptico, può o essere soggetto ad un fenomeno di catabolismo a livello della fessura sinaptica oppure essere allontanato nel liquido extracellulare oppure ancora essere ricaptato nella componente pre-sinaptica. I potenziali post-sinaptici sono un tipico esempio di potenziale graduato, ossia sono potenziali la cui ampiezza è legata all’acuità dello stimolo, in questo caso la quantità di neurotrasmettitore rilasciata e dal numero di recettori occupati, è un potenziale che si auto-limita e che può dar origine ad un potenziale d’azione solo se supera una determinata soglia.

La differenza che c’è tra un potenziale che insorge in modo rapido (2-3 ms) oppure in modo tardivo è legata al tipo di recettore con cui il neurotrasmettitore si lega. Da questo punto di vista esistono due tipi di recettori: i recettori cosiddetti ionotropi e i recettori cosiddetti metabotropi. Nei recettori ionotropi il neurotrasmettitore si unisce ad un recettore che di fatto è una proteina canale e l’unione del neurotrasmettitore con un sito del recettore ionotropo fa si che questo canale si apra e modifichi la sua conduttanza, ossia la sua permeabilità, agli ioni Na+ e agli ioni K+.

A questo punto il Na+ entrerà nella cellula e il K+ uscirà dalla cellula attraverso lo stesso canale. Poiché in questo tipo di recettore la risposta si esplica in un cambio conformazionale della proteina il tempo di risposta del recettore al neurotrasmettitore è molto rapido e genererà un potenziale post-sinaptico di tipo eccitatorio. Il potenziale è eccitatorio perché il potenziale di riposo di una cellula nervosa è molto più vicino al potenziale di equilibrio del K+ di quanto non sia vicino al potenziale di equilibrio del Na+.

Ciò significa che perché il K+ raggiunga l’equilibrio occorre ben poco e così in generale quando si apre un recettore ionotropo la tendenza del K+ ad uscire dalla cellula è minore di quella del Na+ ad entrare quindi siccome il Na+ è più lontano dal suo potenziale di equilibrio il gradiente di concentrazione farà si che il Na+ entri all’interno della cellula più di quanto il K+ ne fuoriesca. Quindi nel complesso, in seguito a questo evento si accumuleranno cariche positive, sotto forma di ioni Na+, all’interno della cellula, in seguito a questo aumento di cariche positive all’interno della cellula il potenziale di riposo si depolarizzerà.

Il recettore è di tipo metabotropo, la situazione è più complessa poiché si innesca una serie di eventi che in ultima analisi portano alla chiusura di canali per il K+. Se il recettore si unisce ad un recettore metabotropo, il recettore è solitamente associato ad una proteina G, di cui esistono forme con funzione eccitatoria e forme con funzione inibitoria. La proteina G attivata determinerà a sua volta una attivazione o una inibizione su un enzima specifico che porta alla sintesi di un secondo messaggero che può essere l’AMPc, piuttosto che il GMPc, piuttosto che il diacilglicerolo, piuttosto che l’inositolotrifosfato, etc. Il secondo messaggero è in grado di interagire con un canale per il K+ di cui determina la chiusura.

Il fatto che non fuoriescano ioni K+ dalla cellula fa si che questo ione si accumuli all’interno della cellula, quindi un accumulo di cariche positive intracellulare, che sposta il potenziale di riposo verso una depolarizzazione. Se la depolarizzazione raggiunge un effetto soglia il potenziale post-sinaptico eccitatorio si trasforma in un potenziale d’azione. I potenziali post-sinaptici possono essere eccitatori: ad insorgenza rapida(ionotropo); oppure lenta(metabotropo). Il potenziale post-sinaptico può essere di tipo inibitorio: solo metabotropo; e portare ad una iperpolarizzazione della cellula.

I meccanismi attraverso cui si può generare un potenziale post-sinaptico inibitorio, possono essere:
 Se è coinvolto lo ione K+, quello che si verifica è che il neurotrasmettitore agisce su un recettore ionotropo che una volta attivato modifica la sua permeabilità per lo ione K+, in questo modo questo ione fuoriesce dalla cellula ma senza che ci sia il bilancio degli ioni Na+, con un risultato ultimo di aumentare la concentrazione di cariche negative dentro la cellula e allontanare il potenziale di membrana dalla soglia necessaria alla genesi di un potenziale d’azione;
 Se sono coinvolti i canali per il Cl-, con alcuni neurotrasmettitori inibitori tipo il GABA e la glicina. Ci sono cellule nel sistema nervoso che hanno dei meccanismi attivi di estrusione del Cl- dalla cellula, e se c’è una azione da parte dei neurotrasmettitori inibitori, il canale per il Cl- che si apre indurrà il Cl- extracellulare ad entrare all’interno della cellula dove si accumula come carica negativa comportando una iperpolarizzazione della cellula.
 In un’altra situazione, non esistono meccanismi attivi di effusione del Cl- e ci deve essere la concomitanza di due eventi: ci deve essere un neurotrasmettitore che si unisce ad un recettore che apre canali per esempio per il potassio o in generale per delle cariche positive e un neurotrasmettitore che invece apre canali per il Cloro. Di modo che la concentrazione degli ioni Cl-  intracellulare aumenti, ma rimanga invariata la differenza di potenziale elettrico ai lati della membrana poiché le cariche negative degli ioni Cl- sono bilanciate dalle cariche positive che contemporaneamente entra nella cellula.

Queste sono sinapsi chimiche poiché utilizzano un neurotrasmettitore, il quale andrà ad agire su recettori che sono canali ligando-dipendenti. Ma esiste anche un altro tipo di sinapsi, le sinapsi elettriche nelle quali la trasmissione a livello sinaptico la si ha tramite un contatto diretto fra le due componenti.

I principali neurotrasmettitori sono:
• Acetilcolina, liberato dai terminali assonici dei motoneuroni a livello delle placche neuromuscolari; dai neuroni pre-gangliari del SNA, simpatico e parasimpatico; e dai neuroni post-gangliari del SNA parasimpatico. Nel SNC una degenerazione dei neuroni colinergici contribuisce alla perdita delle funzioni cognitive caratteristiche della malattia di Alzheimer. L’ACh viene sintetizzato a partire dell’acetil coenzima A e dalla colina grazie all’enzima colina acetiltransferasi;
• Catecolamine, cioè dopamina, adrenalina e noradrenalina che vengono sintetizzati a partire dall’aminoacido tirosina attraverso una via comune che utilizza 5 enzimi:
• La tirosina viene convertita in L-Dopa dalla tirosina idrossilasi;
• L-Dopa diventa dopamina grazie ad una decarbossilasi che libera CO2;
• La dopamina, dopo essere trasportata all’interno delle vescicole sinaptiche viene trasformata in Noradrenalina tramite la β-idrossilasi.
• Serotonina, originato dal triptofano grazie alla triptofano idrossilasi, contenute nei corpi cellulari delle cellule che compongono in rafe magno nel bulbo importantissimo per il ritmo sonno veglia;
• Istamina, è sintetizzata per decarbossilazione a partire dall’istidina ed immagazzinata dai mastociti; è coinvolta in molteplici processi biologici infiammatori e digestivi(pompa protonica);
• Acido γ-aminobutirrico, GABA, è il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC, deriva dal metabolismo del glucosio, attiva recettori legati a canali per il cloro che portano all’iperpolarizzazione della membrana allontanandosi dalla soglia di attivazione del potenziale d’azione;
• Glicina, è il principale neurotrasmettitore inibitorio del midollo allungato e del midollo spinale, sintetizzato a partire dalla serina, attiva recettori canali permeabili per il cloro;
• Glutammato, è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del SNC, sintetizzato a partire dall’acido α-chetoglutarico.

Utilità delle Sinapsi: Innanzitutto si consideri che un neurone non riceve mai una sola sinapsi ma ne riceve fino a un milione, infatti poche sinapsi con i loro potenziali d’azione non riuscirebbero a ricreare un potenziale d’azione nella cellula post-sinaptica. Questo fatto è molto importante poiché permette alla corteccia cerebrale di amplificare o attenuare le informazioni che dalla periferia si muovono verso di lei. Amplificazione – Consideriamo un neurone x al quale arrivano un certo numero di neuroni sensitivi periferici da una zona x , che in quel momento portano un numero troppo piccolo di potenziali d’azione.

Essi non riescono ad attivare il potenziale d’azione nel neurone x che giunge fino alla corteccia: diciamo che hanno un deficit di alcuni mV. La corteccia quindi non può sapere cosa stà accadendo nella zona x. Allora la corteccia manda degli impulsi alle sinapsi eccitatorie tali da colmare il deficit precedente, cosicché si svilupperà il potenziale d’azione nel neurone x e si potranno avere le informazioni volute.

Attenuazione: Consideriamo un neurone x al quale arrivano un cero numero di neuroni sensitivi periferici di un dito, che in quel momento portano troppi potenziali d’azione. La corteccia quindi vuole attenuare il segnale che la raggiunge: essa manda degli impulsi alle sinapsi inibitorie tali da creare un deficit , cosicché si attenuerà il potenziale d’azione nel neurone x e si avranno meno informazione.