Menopausa

Che cos’è la menopausa

La menopausa rappresenta la cessazione del ciclo mestruale da almeno 12 mesi derivata dalla perdita della funzione follicolare.

sintomi-della-menopausa

Menopausa: Fisiopatologia

Ricordando i disturbi del ciclo mestruale ed, in particolar modo l’insufficienza ovarica precoce (ipogonadismo ipergonadotropo) o menopausa precoce, si può comprendere come si sviluppa l’insufficienza ovarica.

Il massimo numero di follicoli ovarici si raggiunge nella vita fetale, intorno alla 25° settimana di gestazione.

Alla nascita si hanno circa 1.000.000 di follicoli, in pubertà si riducono e con la menopausa scompaiono del tutto.

Il meccanismo che porta all’esaurimento ovarico NON è l’ovulazione, ma è il passaggio da follicolo primordiale a follicolo primario: infatti, i follicoli che non vengono reclutati vanno incontro a morte.

I follicoli vengono distrutti e consumati:

  • sia nella bambina appena nata sia nel feto in utero;
  • sia nella donna incinta,
  • sia nella donna che prende la pillola (la quale, però, non ovula)

Quindi, il processo di esaurimento dei follicoli ovarici non si arresta mai e porta alla menopausa.

Definizione dei vari stadi di Menopausa

I ginecologi utilizzano le seguenti definizioni:

  • Pre-Menopausa: periodo che precede la menopausa.
  • Menopausa: Secondo l’organizzazione mondiale della sanità (OMS) per menopausa (spontanea) si intende la definitiva cessazione dei cicli mestruali derivante dalla perdita della funzione follicolare ovarica, ed è diagnosticata retrospettivamente dopo 12 mesi consecutivi di amenorrea (per la quale non sia stata evidenziata un’altra causa fisiologica o patologica).
  • Post-Menopausa: periodo che segue la menopausa.
  • Peri-Menopausa: Il termine perimenopausa include il periodo immediatamente prima della menopausa fino al primo anno dopo l’ultima mestruazione. Il periodo immediatamente prima in realtà è molto variabile (mediamente 3 anni) andando dal momento in cui si verificano le modificazioni biologiche, endocrine e cliniche (che iniziano avvicinandosi alla menopausa quali inizio delle irregolarità mestruali) associate ad aumento dell’FSH.
  • Climaterio: gli anni che portano alla menopausa (climax = scala). Il climaterio è quella fase dell’età della donna che precede e segue, per un periodo variabile, la transizione dalla fase riproduttiva a quella non riproduttiva, includendo quindi la perimenopausa; è caratterizzato da una fase in cui vi è una progressiva riduzione dell’attività dell’ovaio con una progressiva insensibilità alla stimolazione da parte delle gonadotropine. (Sbob anno precedente)

Gli stadi vitali che precedono la Menopausa

Il sistema americano “Stage of Reproductive Aging Workshop” (STRAW) permette di inquadrare, nella donna, l’avvicinamento alla menopausa: si contano 6 stadi che precedono il FMP (Final Mestrual Period), ovvero l’ultima mestruazione.

Il periodo riproduttivo

Il periodo riproduttivo è variabile, comincia con il menarca e si divide in Precoce, Picco riproduttivo e Tardivo:

  • i cicli nel periodo “Early” (da ragazza) possono essere variabili o regolari;
  • durante il picco riproduttivo (donna fertile) i cicli mestruali sono regolari;
  • il periodo “Late” si divide in:
    • 3b (cicli mestruali regolari con FSH, AMH e N° follicoli bassi)
    • 3a (cicli mestruali irregolari, FSH variabile, tutti i parametri bassi)

Transizione menopausale

Dopo il periodo “late” si passa alla transizione menopausale che può essere:

  • Precoce: cicli mestruali di durata variabile, FSH in aumento;
  • Tardiva: amenorrea di almeno 60 giorni (pz di circa 50 anni dice di aver saltato 2 cicli mestruali).

Peri-Menopausa

A questo punto (peri-menopausa), la donna con FSH > 25 andrà in menopausa dopo circa 1 o 2 anni.

Quindi, la presenza di cicli irregolari e di FSH alto indicano che la menopausa si sta avvicinando.

Esempio: per decidere il trattamento di una donna di 47 anni con cisti endometriosica si possono considerare alcuni parametri quali i cicli mestruali e l’FSH. Se i cicli sono irregolari e l’FSH è alto si può evitare il trattamento chirurgico.

Invece, una donna che cerca una gravidanza e che ha sia l’FSH, sia la conta follicolare sia l’AMH bassi si trova al limite finale per poter rimanere incinta.

Dal punto di vista ormonale una donna in menopausa (che non ha più follicoli), ha deficit di estrogeni, progesterone e di androgeni.

Estradiolo

Estradiolo: in età fertile ha un valore di circa 40; in menopausa è circa 20; in seguito ad una ovariectomia il deficit di estradiolo diventa più serio.

Testosterone

Testosterone: in età fertile ha un valore di circa 44; in menopausa è circa 30; in seguito ad una ovariectomia il deficit di estradiolo diventa molto grave.

Quindi c’è differenza tra una donna in menopausa ed una donna in menopausa che ha tolto le ovaie, perché esse hanno un ruolo nella produzione di questi tre ormoni.

Gli ormoni prodotti dalle ovaie intervengono nel funzionamento di tutto l’organismo femminile:

  • SNC,
  • ipofisi,
  • distribuzione del grasso,
  • ghiandola mammaria,
  • effetti metabolici (glucosio, carboidrati, lipidi, proteine, elettroliti),
  • coagulazione sanguigna,
  • utero,
  • vagina,
  • ossa.

Una donna di 47 anni avrà sicuramente perso più denti rispetto ad una donna più giovane.

Queste donne spesso hanno la sensazione di sabbia nell’occhio (sintomo di occhio secco) perché gli estrogeni sono importanti anche per la lubrificazione oculare.

Effetti biologici della menopausa

I sintomi precoci della menopausa che a volte, tendono a diminuire sono:

  • Vampate di calore

se compaiono in pubblico diventano fonte di grave imbarazzo sociale.

  • Sudorazione

  • Insonnia

  • Modificazione del comportamento

Le donne in menopausa vanno incontro ad una sindrome ansioso-depressiva: diventano più irritabili e ansiose. Nella genesi di questa sintomatologia (definita simpatica) ci sono fattori psicologici: si tratta di donne intorno ai 50 anni che vedono cambiare il loro ruolo sociale nel nucleo familiare (non devono badare più ai figli che sono grandi, perdono la loro capacità seduttiva ed il marito perde interessa nei loro confronti).

L’insieme di questi aspetti sviluppa uno stato ansioso.

I sintomi che compaiono dopo qualche anno dalla menopausa

Sono i seguenti:

  • Atrofia vaginale

A livello vaginale esiste un ambiente microbico rappresentato dai lattobacilli (detti bacilli di Doderlein) che trasformano il glicogeno in acido lattico, rendendo acido l’ambiente vaginale. L’acidità impedisce le infezioni da parte di altri microrganismi. (L’epitelio pluristratificato della vagina si assottiglia molto fino a rimanere unicamente lo strato basale che produce meno glicogeno: per mancanza di nutrienti si assiste alla riduzione dei lattobacilli che, a sua volta, causa l’innalzamento del pH vaginale (il quale diventa neutro) e una maggiore esposizione alle infezioni).

La vagina quindi non è sterile ma è un ambiente contaminato da germi con prevalenza di lattobacilli: per questo motivo i prodotti da banco per le infezioni vaginali sono a base di lattobacilli.

  • Infezioni batteriche o micotiche

  • Dispareunia

Dolore durante i rapporti. Questo è dovuto all’assottigliamento della parete vaginale che, a causa del trauma del coito, determina dolori e sanguinamenti.

Questa difficoltà ad avere rapporti è un’epidemia silenziosa poiché da una parte le donne di una certa età non parlano di questi problemi e dall’altra gli uomini di terza età, grazie all’uso di farmaci (inibitori della fosfodiesterasi), ricercano una sessualità completa (non solo affettiva).

  • Atrofia cutanea

la menopausa può essere vista come una “ collagenopatia”.

La proteina più diffusa nel corpo è il collagene di cui ne esistono 7 tipi; le forme di tipo 1 e 3 sono quelle più frequenti e vengono sintetizzate dai fibroblasti.

Nei tendini, nelle fasce e nelle guaine muscolari ci sono grandi quantità di collagene; quando il fibroblasto perde lo stimolo estrogenico, inizia a produrre meno collagene e la proporzione tra collagene di tipo 1 e di tipo 3 si modifica.

Questo determina una maggiore evidenza delle rughe sul viso nelle donne in menopausa.

Inoltre, il collagene sta nei tessuti che sostengono il pavimento pelvico e la qualità di questo tessuto, con la menopausa, peggiora. (A questo peggioramento della qualità del tessuto bisogna sommare i traumi del parto, le sollecitazioni continue dovute al sovrappeso in una donna obesa ecc).

Quindi, il collagene si modifica sia per quantità sia per qualità.

  • Stress e urge incontinenza

Si ricordi che il trigono vaginale ha recettori per estrogeni.

  • Perdita o diminuzione della libido

Non è chiaro se si tratta di una vera perdita della libido oppure della conseguenza della dispareunia o dell’atrofia vaginale. È importante ricordare però che le donne sottoposte ad ovariectomia, avendo una riduzione importante del testosterone, sono quelle che riferiscono maggiormente una diminuzione della libido. Questo è un valido motivo per conservare le ovaie.

L’aspetto della sessualità è molto importante: i medici devono sempre tener presente che la paziente ha una vita sessuale e non si può non curare questo aspetto.

Menopausa: Sintomi tardivi

  • Osteoporosi

Gli estrogeni interferiscono con il metabolismo osseo attraverso meccanismi diretti ed indiretti.

    • Meccanismi indiretti: gli estrogeni modificano i livelli di 1,25-diidrossi-vitamina D, aumentano il riassorbimento intestinale di calcio, aumentano il riassorbimento renale di calcio.

Gli estrogeni quindi hanno un’azione sul metabolismo in generale.

    • Meccanismi diretti: azione diretta sulle cellule dell’osso. L’osteoclasta distrugge l’osso; l’osteoblasta ricostruisce l’osso e vi rimane intrappolato, diventando osteocita.

Osteoblasta e osteoclasta interagiscono attraverso dei segnali, tra cui il sistema di RANK-L e RANK.

Gli estrogeni hanno un’azione locale sul metabolismo dell’osso: agiscono sui mediatori locali che permettono l’interazione di queste due cellule.

Bisogna ricordare che per l’organismo è molto importante non andare in ipercalcemia ed in ipocalcemia perché sono condizioni che portano a morte.

Menopausa e ipoestrogenismo

Con la menopausa la paziente è in uno stato di ipoestrogenismo che comporta:

  1. A livello Intestinale: aumento della sensibilità al PTH; riduzione della sensibilità alla Vitamina D3 àriduzione dell’assorbimento di calcio.
  2. A livello della Tiroide: attivazione della calcitonina àosteolisi àosteopenia àosteoporosi.
  3. A livello Renale: aumento della sensibilità al PTH e riduzione della sensibilità alla Vitamina D3 àaumento dell’ escrezione di calcio àosteolisi. Inoltre, a livello renale si ha la riduzione dell’ 1α-idrossilasi àriduzione di Vitamina D3
  4. A livello Osseo:
  • Azione su osteoblasta e osteoclasta: riduzione di osteosintesi e aumento di osteolisi osteopenia osteoporosi.
  • Azione su cellule stromali: aumento di IL-1, TNF, IL-6 e GM-CSF àaumento del riassorbimento osseo; riduzione di IGF-1 TGFβ àriduzione della formazione ossea.
  • Azione su fibroblasti: riduzione di sintesi di collagene.

Quindi, con la menopausa si attivano dei meccanismi sistemici che causano la riduzione dei livelli di calcio e, di conseguenza, si attivano dei meccanismi locali che riassorbono il calcio dall’osso (per compensarne la perdita sistemica).

Osteoporosi post-menopausa

Altri fattori di rischio aggiuntivi per l’osteoporosi post-menopausale sono:

  • Menopausa precoce (< 40 anni di età);
  • Periodi prolungati (>1 anno) o ripetuti di amenorrea durante l’età fertile: esempio, una ragazza anoressica è in uno stato di ipoestrogenismo che si affianca ad una carenza alimentare (meno apporto alimentare di calcio, vitamine ecc).
  • Familiarità maternaper frattura del femore;
  • Assunzione per periodi prolungati (>1 anno) o ripetuti di farmaci interferenti con il metabolismo osseo (cortisonici, ormone tiroideo, eparina, anticonvulsivanti);
  • Basso indice di massa corporea (< 19 kg /m2);
  • Patologie che possono interferire con il metabolismo osseo (l’ipertiroidismo, il diabete di tipo I, l’artrite reumatoide, gravi malattie renali o epatiche).

Quindi, una donna in menopausa che abbia una di queste caratteristiche bisogna stare molto attenti.

La densità minerale ossea si modifica in maniera graduale nelle varie fasi della menopausa.

Fratture in post-menopausa

La percentuale di donne con fratture aumenta con il diminuire del T-score ma, numericamente, la maggior parte delle fratture si registra fra donne con T-score mediamente basso.

Con il BMD T-Score si può confrontare lo stato osseo di una donna giovane con quello di una donna in post-menopausa.

Tanto più il T-Score è basso (tendente a -3,5) e maggiore è la possibilità di frattura.

Si evince inoltre che la % di donne con fratture sono poche e che la maggior parte delle fratture avviene con una perdita di densità minerale ossea discreta. Quest’ultima osservazione è legata al fatto che la densità minerale ossea non è l’unico parametro che permette di valutare il rischio di frattura (ad esempio, cadendo dalle scale, chiunque si fratturerà il femore).

Nella patogenesi della frattura osteoporotica entrano in gioco, oltre alla bassa densità ossea, altri fattori legati all’invecchiamento:

Povertà e isolamento: sono soggetti che non hanno un’alimentazione corretta, non fanno attività fisica e non si espongono al sole.

Sarcopenia: è la perdita di massa muscolare. Si tratta di un dato molto importante della vecchiaia e della menopausa ma non molto conosciuto. Questo crollo della massa muscolare, associato al crollo della massa ossea, può essere alla base delle fratture tipiche delle donne in età menopausale.

Patologie cardio-vascolari post-menopausa

Fattori di rischio per patologie cardiovascolari sono: Ipercolesterolemia, ipertensione, diabete, obesità, fumo, ipertrigliceridemia, invecchiamento, stili di vita, anamnesi familiare positiva, etnia e deficit di estrogeni.

Le patologie cardiovascolari sono la principale causa di morte in Europa. Ad un’età di 40 anni è più frequente riscontrare patologie cardiovascolari in un uomo piuttosto che in una donna; però, in due donne che hanno la stessa età, lo stato post-menopausale incrementa il rischio di malattia cardiovascolare.

Estrogeni ed apparato cardio-vascolari post-menopausa

Effetti Cardioprotettivi:                     Effetti non cardioprotettivi:

  • aumento di HDL                                                              – aumento di TG
  • riduzione di LDL                                                             – aumento di fattore VII
  • riduzione di ossidazione LDL                                       – aumento di frammenti 1 e 2 protrombina
  • riduzione di Lp(a)                                                            – aumento di fibrinopeptide A
  • riduzione di fibrinogeno                                                 – aumento di proteina C-reattiva
  • riduzione di PAI-1

Effetti vascolari

Aumento di NO, di PGI2 e di collagene;  riduzione di endotelina e  citochine, di molecole di adesione e di proliferazione intimale, di vasodilatazione, effetti antiossidanti, antagonismo calcio, etc.

In una donna giovane, i meccanismi con cui gli estrogeni proteggono dalle malattie cardiovascolari sono: modificazione del quadro lipidico ed effetto anti-aterogeno.

Quando una donna va in menopausa tutti i fattori di rischio peggiorano: si modifica la pressione arteriosa, il colesterolo, i trigliceridi, la circonferenza addominale (se essa aumenta, aumenta il rischio di malattie cardiovascolari: infatti questa obesità di tipo androide è alla base della sindrome metabolica).

Cancro post-menopausa

Nella donna in post menopausa le patologie neoplastiche benigne supportate dagli estrogeni (come i fibromi e l’endometriosi) tendono a scomparire.

Però, con il passare degli anni aumenta l’incidenza di tumori.

Il carcinoma endometriale è preceduto dall’iperplasia endometriale atipica che, a sua volta, è causata dalla stimolazione estrogenica prolungata.

Si ricordi, a tal proposito, che l’anovulazione (ovvero un disturbo del ciclo mestruale per il quale nella donna il follicolo cresce, non scoppia ma produce estrogeni) causa un ispessimento dell’endometrio che determina l’iperplasia dell’endometrio.

Iperplasia endometriale semplice àIperplasia endometriale complessa àIperplasia endometriale complessa con atipie àCa. Endometrioide.

Una donna con cicli irregolari che si sta avvicinando alla menopausa è una donna anovulatoria a rischio di tumore dell’endometrio.

Anche una donna obesa che va in menopausa è un soggetto a rischio di sviluppo di tumore dell’endometrio, poiché il grasso continua ad aromatizzare androgeni in estrogeni perciò, pur essendo in menopausa, produce estrogeni che inducono proliferazione endometriale.

Di solito queste donne, dopo 3-4 anni dalla menopausa, riferiscono di avere di nuovo le mestruazioni: in questi casi si è davanti ad un’iperplasia endometriale.

Coronaropatie

Patologie cerebrovascolari

Durante la vita fertile, il cervello di una donna è “immerso in un bagno di estrogeni”. Gli estrogeni, entrando nel SNC, regolano diversi meccanismi dai quali dipende l’attività cerebrale.

Con la menopausa si instaurano:

  • Alterazione della memoria
  • Alterazione delle funzioni cognitive
  • Malattie cerebrovascolari
  • Malattia del Parkinson
  • Malattia di Alzheimer

A parità di età, la demenza è molto più frequente nel sesso femminile rispetto a quello maschile: questo è legato all’instaurarsi, nelle donne, della menopausa.

Gli estrogeni, infatti, hanno effetti importanti sui neuroni: riducono i radicali liberi, inattivano i canali del calcio e del potassio, agiscono sul GPCR ecc.

Se a una paziente si somministra un analogo del GnRH ed in seguito si effettua un test di riconoscimento verbale si nota che la performance della paziente, nel periodo in cui i livelli di estrogeni sono bassi, peggiora.

La perdita di queste capacità verrà recuperata appena si sospende la terapia.

(Si ricordi che il GnRH è prodotto dall’ipotalamo e, arrivando all’ipofisi, stimola la produzione di FSH e LH.

Gli analoghi del GnRH, agonisti o antagonisti, agiscono sull’ipofisi e bloccano il recettore, impedendo al GnRH di svolgere la sua funzione; quindi, l’FSH e il LH non vengono prodotti e si ha uno stato di ipogonadismo farmacologico).

Si usano per curare: miomi, endometriosi tutte le patologie estrogeno-dipendenti (nella donna) e tutte le patologie androgeni-dipendenti come il tumore della prostata (nel maschio).

Terapia post-menopausa

Esempio di paziente: Donna di 50 anni che dice di avere le vampate di calore, atrofia vaginale, osteoporosi. La causa di ciò è la carenza di estrogeni.

La classificazione degli estrogeni prevede:

Estrogeni naturali

  • Endogeni: ovvero prodotti dalle ovaie come il 17-b-estradiolo (E2), Estrone (E1), Estriolo (E3).
  • Estrogeni coniugati equini (ECE): sono estratti dalle urine di cavalle gravide.

Estrogeni sintetici

  • a struttura steroidea: Etinilestradiolo (EE), Esteri ed eteri. Etinilestradiolo si ottiene aggiungendo all’estradiolo un gruppo etinilico il quale conferisce all’estradiolo la capacità di diventare molto resistente alla metabolizzazione. L’estradiolo normalmente ha un’emivita molto breve; etinilestradiolo invece ha un’emivita interminabile quindi è molto più potente.
  • a struttura non steroidea: Modulatori selettivi dei recettori estrogenici (SERMs), Fitoestrogeni. Le donne a cui è stato tolto l’utero necessitano solo di un trattamento con estrogeni (NON necessitano progesterone).

Ad una donna in menopausa che ha l’utero NON si possono dare solo gli estrogeni: bisogna associare anche il progesterone per proteggere l’endometrio dall’iperplasia (quindi per evitare l’eccessiva proliferazione).

Progestinici

Ognuno di questi progestinici si può associare ad un estrogeno per impostare la terapia per la menopausa.

Schemi di somministraione:

  • Continui(estrogeno tutti i giorni);
  • Ciclici(estrogeni per 21 giorni su 28): nei 7 giorni la donna avrà la mestruazione (a volte anche vampate di calore).
  • Combinati(estrogeno e progestinico sempre insieme);
    • Combinato continuo: estrogeno e progestinico tutti i giorno. Con questa terapia la pz non avrà mai la mestruazione e nemmeno le vampate di calore però può andare incontro ad atrofia endometriale per la prevalenza dell’effetto del progestinico.
    • Combinato ciclico: estrogeno e progestinico per 21 giorni al mese.
  • Sequenziali(estrogeno da solo seguito da estrogeno e progestinico insieme).
    • Sequenziale continuo: estrogeno tutti i giorni – progestinico 12-14 giorni al mese.
    • Sequenziale ciclico: estrogeno 21 giorni al mese – progestinico 12-14 giorni al mese.

Di solito vengono usati gli schemi continui, ovvero quelli in cui l’estrogeno è dato tutti i giorni.

Alcuni di questi farmaci sono già unificati in compresse vendute in farmacia. Il ginecologo può anche costruire lo schema somministrando un estrogeno ed un progestinico con la tempistica più appropriata al caso.

Il Tibolone

Un’altra possibilità è l’utilizzo del TIBOLONE farmaco il quale ha tre metaboliti: uno con effetto sui recettori progestinici, uno sui recettori estrogenici ed uno sui recettori androgenici. Ha gli stessi effetti di una combinata continua ed in più ha un po’ di attività androgenica (che aumenta la libido).

Il tibolone è uno steroide sintetico dalle proprietà estrogeniche, progestiniche ed androgeniche, appartenente alla famiglia degli STEAR, ossia dei regolatori selettivi dell’attività estrogenica tessutale. In pratica, una volta assunto, il tibolone viene metabolizzato dall’organismo ed utilizzato laddove si registra una carenza ormonale: il tibolone può esercitare un’attività estrogenica, progestinica e/o androgenica, grazie all’azione dei suoi metaboliti che presentano proprietà differenti nei vari distretti dell’organismo femminile.

Come la TOS convenzionale, il tibolone è in grado di ridurre e risolvere i sintomi tipici del periodo menopausale: vampate, sudorazioni notturne, irritabilità, depressione, ansia, secchezza vaginale e riduzione del desiderio sessuale. Inoltre il tibolone è in grado di prevenire la perdita di massa ossea che, se trascurata, può degenerare in osteoporosi. (http://www.menopausaok.it/descrizione-2/).

Effetti della terapia ormonale sostitutiva (TOS o HRT)

La terapia sostitutiva fa passare le vampate di calore e migliora la densità minerale ossea (riduce rischio di osteoporosi).

Da uno studio del 1990 si evince che:

  • Se ad un gruppo di pazienti si dà estrogeno + progestinico, la massa minerale ossea aumenta; se poi si dà il placebo essa diminuisce.
  • Se ad un gruppo di pazienti si dà il placebo, la massa minerale ossea peggiora; se poi si dà estrogeno + progestinico essa aumenta.

Gli effetti della terapia sostitutiva sul rischio cardiovascolare sono stati evidenziati da uno studio, il Nurses’ Health Studydel 1996.

Si tratta di uno studio condotto dalle infermiere americane le quali, ogni anno, compilando un questionario che inviavano al National Institutes ofHealth di Bethesda, hanno messo in evidenzia dei dati:

  • La pz che non ha mai preso la terapia sostitutiva àha rischio 1;
  • La pz che ha preso la terapia sostitutiva àha rischio 0,58-0,70.

Quindi, la terapia sostitutiva, secondo questo studio epidemiologico trasversale (che rappresenta la situazione in quel momento), sembra ridurre il rischio di malattia cardiovascolare.

La terapia ormonale sostitutiva può aumentare l’incidenza di tumori?

A questo punto si sollevò un dubbio: la terapia può aumentare l’incidenza di carcinoma della mammella. È noto che tanti più anni una donna è esposta all’azione degli estrogeni, tanto maggiore è il rischio di avere un tumore della mammella.

Considerando due gemelle (stesso patrimonio genetico) di 45 anni di cui una è senza ovaie e l’altra invece le ha, sicuramente quella che ha le ovaie ha un rischio maggiore di avere il tumore della mammella rispetto alla gemella.

Quindi, una donna a 50 anni ha il rischio di avere un tumore alla mammella che dipende da vari fattori: genetici, ambientali, lavorativi (tecnici radiologi o radiologi), clinici (quante gravidanze ha avuto la donna ßgravidanze proteggono dal tumore alla mammella) e dall’esposizione agli estrogeni.

Inizialmente si pensava che, dato l’enorme beneficio che la terapia sostitutiva aveva nei confronti del rischio cardiovascolare (circa il 50% in meno), delle vampate di calore, della secchezza vaginale e dell’osteoporosi, forse valeva la pena il suo impiego.

Studi fatti dagli americani

Gli americani fecero uno studio di prevenzione primaria, a doppio cieco prospettico, su donne in menopausa che sono in buona salite. Ad un gruppo diedero estrogeni coniugati equini e progestinici VS placebo ed ad un altro gruppo diedero estrogeni coniugati equini senza progestinico (perché le donne non hanno l’utero) VS placebo.

Confrontando i due gruppi si evidenzia che il rischio di patologia coronaria nel primo gruppo (che usa anche il progestinico) è più alto rispetto a quello del secondo gruppo. Inoltre, risultano aumentati il rischio di stoke, embolia polmonare e cancro alla mammella.

L’aumento delle patologie cardiovascolari (come anche la malattia di Alzhemier) porta a pensare che le infermiere americane (studio precedente) fossero un gruppo di donne particolari in cui la terapia riduceva il rischio. Gli studi osservazionali concordano su tutto tranne che sulla malattia coronarica.

Il problema, quindi, è che le donne andrebbero considerate solo se iniziano la terapia intorno ai 50 anni.

Infatti, mentre il primo studio (sulle infermiere americane) considera donne che impostano la terapia sostitutiva nel momento in cui insorgono le vampate di calore (quindi ad un’età di circa 50 anni), invece, nell’ultimo studio le donne considerate avevano anche 80-85 anni.

I dati sperimentali ed epidemiologici, oltre ai risultati degli studi retrospettivi ed alla rivisitazione degli studi prospettici, in relazione alla malattia coronarica e ai disturbi cognitivi anche gravi, suggeriscono che:

  • L’HRT effettuata subito dopo la menopausa (intorno ai 45-55 anni) può rivelarsi una terapia preventiva, in quanto va ad agire su vasi ancora relativamente integri.
  • L’HRT in epoca più avanzata può determinare un evento cardiovascolare negativo, in quanto va ad agire su pareti vasali già aterosclerotiche. Gli estrogeni quindi possono agire da fattore precipitante per il distacco di piccole placche, causando così tromboembolia.

Lo stesso concetto può essere esteso agli effetti degli estrogeni sul SNC: le donne che iniziano precocemente la terapia sostituiva hanno effetti benefici nei confronti della malattia di Azheimer rispetto alle donne che la iniziano tardivamente.

Il dato che emerge da questo studio è che l’efficacia riguarda sia la densità minerale ossea (che aumenta) sia il rischio di frattura (che si riduce), poiché molto probabilmente l’HRT interferisce anche con la sarcopenia e con altre condizioni che aumenterebbero il rischio di frattura.

Conclusioni in merito agli studi fatti sulla terapia ormonale sostitutiva

L’HRT (Hormone Replacement Therapy) andrebbe effettuata nelle donne giovani (50 anni). C’è una soglia (finestra di opportunità) entro la quale la terapia può essere benefica: superata la soglia il beneficio si perde.

WHI(2002): Rischio assoluto di una donna di 50 anni di ammalarsi di carcinoma mammario con assunzione di HRT:

  • Per 1000 donne che non assumono HRT, si diagnosticano circa 45 casi di carcinoma;
  • Per 1000 donne che assumono HRT per 5, 10 o 15 anni, si diagnosticano rispettivamente 47, 51 e 57 casi di carcinoma (cioè, l’ incremento assoluto di tumori è basso, pari a 0.2, 0.6 e 1.2 casi per 100 donne, rispetto alle donne che non assumono HRT).

Dalla slide si evince che i fattori di rischio per cancro della mammella siano tanti: l’aumento di peso (tipico del periodo post-menopausa), l’alcool (aumenta più del 50% il rischio di Carcinoma alla mammella), carenza di esercizio fisico e menopausa tardiva.

Quindi, il medico dovrebbe considerare tutti questi fattori per l’utilizzo dell’ HRT. È molto comune l’idea che l’esposizione eccessiva agli estrogeni causi tumore della mammella. Uno studio del 2012 ha confrontato un gruppo di donne che prendeva estrogeni + progestinici VS placebo con un gruppo che prendeva solo estrogeni VS placebo.

Al termine dei 9 anni complessivi (trattamento + osservazione), le pazienti trattate con E + P presentano un rischio di K mammario significativamente superiore ai controlli, mentre quelle trattate con E presentano un rischio significativamente inferiore ai controlli.

Da questo studio si capì che ad aumentare il rischio di Cancro della mammella NON è l’estrogeno ma Estrogeno + Progestinico.

Constatando ciò, il dubbio che ancora oggi rimane è capire se tutti i progestinici abbiano lo stesso effetto sull’insorgenza di tumore oppure se alcuni siano meno dannosi.

Conclusione: prendere ormoni dopo la menopausa aumanta il rischio di cancro della mammella.

Effetto dell’HRT

Effetto di HRT su:

  • Cancro del colon retto àil rischio si riduce;
  • Cancro ovarico ànon c’è una visione unica poiché alcune linee di pensiero pensano che l’HRT aumenti il rischio invece altre ritengono che il rischio si riduca.
  • Cancro dell’endometrio àil rischio dipende sia dall’aggiunta del progestinico alla terapia sia dalla durata della terapia con progestinico (meno di 10 giorni o più di dieci giorni). Gli studi dimostrano che l’effetto protettivo del progestinico è garantito da terapie di durata superiore ai 10 giorni al mese. L’aggiunta del progestinico evita l’iperplasia atipica.
  • Cancro della tiroide àHRT non sembra determinare un aumento del rischio.
  • Melanoma e meningiomi àHRT non sembra determinare un aumento del rischio.
  • Leucemie e linfomi àHRT non sembra determinare un aumento del rischio.
  • L’HRT non sembra influenzare e forse riduce il rischio di sviluppare un carcinoma del polmone in particolare fra le donne fumatrici.

Bilancio dell’impiego della terapia sostitutiva

Valutazione dei rischi e benefici della terapia con Estrogeni o con Estrogeni + Progestinici, in donne di età compresa tra i 50 e i 59 anni o in post-menopausa da meno di 10 anni.

Il rischio:

  • di diabete si riduce;
  • di ca. mammella si riduce SOLO usando estrogeni;
  • di ca. del colon si riduce;
  • di malattie coronariche si riduce;
  • di Ca. endometrio si riduce;
  • di Ca. polmonare aumenta leggermente;
  • di episodi trombotici e stroke aumenta;
  • di colecistite aumenta;
  • la mortalità in generale si riduce;

Conclusione sull’impiego della terapia sostitutiva

La donna arrivata a una certa età inizia ad avere dei problemi, non morirà per questi problemi ma la terapia può migliorare la qualità di vita. È evidente che non tutte le donne risponderanno allo stesso modo. Ad esempio, una donna che ha una storia famigliare di cancro della mammella preferisce evitare la terapia oppure una donna che soffre in maniera drammatica delle vampate di calore o chi vuole avere una vita sessuale soddisfacente preferisce prendere la terapia.

Quindi bisogna individualizzare la terapia.

Modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni SERMs

Composti che non hanno struttura chimica simile agli estrogeni e si legano ai recettori per gli estrogeni (ERa-ERb), comportandosi come agonisti o antagonisti a seconda del tessuto target.

Normalmente gli estrogeni si legano al recettore citoplasmatico, entrano nel nucleo dove agiscono sulle “Estrogen Responsive Elements” del DNA, inducendo la trascrizione di alcuni geni.

I SERMs posso agire come agonisti oppure come antagonisti (bloccando la trascrizione dei geni).

I SERMs in commercio sono molti:

  • Tamoxifene: usato per il trattamento del Ca. mammella. Infatti, è un antagonista degli estrogeni a livello della mammella.
  • Raloxifene
  • Clomifene: usato per l’induzione dell’ovulazione. Questo farmaco arriva a livello ipofisario, blocca i recettori degli estrogeni con effetto antagonista: questo causa un incremento di FSH.
  • Droloxifene
  • Toremifene
  • Idoxifene
  • Fulvestrant
  • Lasofoxifene
  • Arzoxifene 
  • Bazedoxifene 
  • Ospemifene 

Raloxifene

Effetti del raloxifene sul rischio di fratture: risultati dello studio MORE. Il rischio relativo di fratture vertebrali (fratture traumatiche) si riduce nelle pazienti che usa questo farmaco; non si riduce il rischio delle fratture non vertebrali (fratture traumatiche).

Secondo lo studio CORE invece il rischio di tumore alla mammella si riduce nelle donne che usano il raloxifene (ha lo stesso effetto protettivo del tamoxifene).

Quindi, questo farmaco protegge da osteoporosi e dal tumore alla mammella, però, peggiora le vampate di colare e non ha effetto a livello vaginale.

TSEC

Nelle donne in post-menopausa con utero, è necessario associare alla terapia estrogenica un progestinico, per evitare il rischio di iperplasia e cancro endometriale.

L’utilizzo del progestinico, però, si associa ad aumento del rischio di cancro mammario.

La soluzione è quella di proteggere l’endometrio associando all’estrogeno un farmaco che antagonizzi i suoi effetti a livello endometriale e presenti azione neutra o favorevole a livello mammario (come il raloxifene).

Un modulatore selettivo del recettore estrogenico con azione antagonista a livello endometriale e mammario ed agonista a livello osseo, rappresenta il farmaco ideale per questa associazione (ovvero il bazedoxifene).

Si parla dell’ultima novità nell’ambito del trattamento della menopausa, ovvero i TSEC: tissue selective estrogen complex.

Il primo TSEC commercializzato contiene: 0,45 mg Estrogeni Coniugati + 20 mg Bazedoxifene.

Quindi, somministrando un farmaco contenente estrogeni + SERMs si otterranno effetti benefici sull’osteoporosi ed inoltre, evitando il progestinico, si protegge la paziente dal tumore della mammella.

INDICAZIONE: trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne in post-menopausa non isterectomizzate (dopo almeno 12 mesi dall’ultimo ciclo mestruale) e per le quali la terapia contenente progestinici non è appropriata.

Bisofonati

Analoghi strutturali del pirofosfato organico, il più semplice dei polifosfati. Si usano nel trattamento dell’osteoporosi.

Meccanismo di azione:

  • 1° Si concentrano nelle aree in preda a riassorbimento osteoclastico.
  • 2° Vengono rilasciati localmente durante il riassorbimento osseo.
  • 3° Inibiscono la formazione, la migrazione e l’attività degli osteoclasti; ne favoriscono l’apoptosi.

Sottoclassi dei bisfosfonati:

  • Non-amino bisfosfonati: vengono incorporati nei fosfati dei composti intracelluari contenenti ATP, rendendoli non-idrolizzabili e provocando così la morte cellulare.
  • Amino bisfosfonati: agiscono bloccando la via metabolica del  mevalonato, con conseguente inibizione della farnesil-pirofosfato (FPP) sintetasi, riduzione della prenilazione delle proteine di membrana e conseguente diminuita attività cellulare e precoce apoptosi.   

Nelle donne in menopausa l’alendronato ed il risedronato riducono il rischio di frattura vertebrali e non vertebrali.

L’osteonecrosi del mascellare, secondo il professore, è una complicanza rara che riguarda le donne che hanno problemi dentari. Quindi, bisogna evitare questi farmaci alle donne in menopausa che hanno disturbi ai denti.

Denosumab

Normalmente RANK-L, legando RANK, attiva l’osteoclasta.

Il denosumab è un anticorpo monoclonale che si lega a RANK-L e ne impedisce il legame con il suo recettore: questo previene l’attivazione dell’osteoclasta ed il riassorbimento osseo.

Questo farmaco è meglio tollerato rispetto ai bifosfonati.

Menopausa: Epidemiologia

La menopausa è un fatto naturale (così come la presbiopia) però inficia la salute della donna perciò diventa un problema di salute pubblica; infatti, non era previsto che le donne vivessero così a lungo e che arrivassero alla menopausa.

Nel 2010, la distribuzione della popolazione italiana prevede che il 31% delle donne sia in post menopausa (donne 50-60 anni).

Valutando uno studio fatto in Italia sulle donne in post-menopausa si evince che il rischio di malattie cardio-vascolari è molto alto in queste donne:

  • 42% delle donne in post-menopausa ha ipercolesterolemia;
  • 22% delle donne in post-menopausa ha ipertensione;
  • 19% delle donne in post-menopausa è obesa;
  • 16% delle donne in post-menopausa fuma ed ha una storia familiare positiva.

In passato, infatti, morire di parto era molto frequente; in età romana l’aspettativa di vita di una donna di ceto medio-basso era di 23 anni.

Nel 2030 l’aspettativa di vita per una donna si aggirerà intorno ai 90 anni.

La menopausa, oggi, è un problema di salute importante che riguarda la popolazione femminile, infatti, una donna di 50 anni (età di inizio della menopausa) che ha un’aspettativa di vita di circa 30 anni vive 1/3 della propria vita dopo la menopausa, con tutte le conseguenze che ne conseguono.

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