Sclerosi Multipla

La Sclerosi Multipla (SM) è una malattia che interessa il SNC, quindi può coinvolgere l’encefalo, il midollo o entrambi, e prevalentemente, ma non esclusivamente, la mielina. È infatti una malattia infiammatoria cronica demielinizzante, cioè porta al danneggiamento progressivo del rivestimento mielinico dei neuroni del SNC.

Epidemiologia: ha eziologia multifattoriale, per cui anche la componente ambientale gioca un ruolo importante, e in particolare alimentazione, habitat ed esposizione ad agenti infettivi di natura prevalentemente virale. Le aree a maggiore prevalenza sono quelle del nord Europa e del nord America (dunque la distribuzione della malattia risente della latitudine). Il sud e l’oriente, invece, sono aree in cui la SM è molto poco espressa. L’Italia è uno dei paesi a maggiore prevalenza.

Le cellule del sistema nervoso sono eterogenee, e tra i vari tipi cellulari è importante ricordare gli oligodendrociti, i quali con le loro espansioni assicurano ai neuroni il rivestimento mielinico, che permette un’adeguata e rapida trasmissione dell’impulso nervoso (conduzione saltatoria).

Patogenesi: alla base del danneggiamento mielinico sta un’alterazione del sistema immunitario: l’esposizione ad agenti esterni ancora non ben definiti (eziologia sconosciuta) fa sì che, in soggetti con una determinata predisposizione genetica e che vivono in determinati territori geografici, si abbia un’attivazione anomala delle cellule immuno-competenti (linfociti B e T), che dal circolo attraversano la barriera emato-encefalica e scatenano una reazione infiammatoria contro il rivestimento mielinico neuronale. Si ha dunque una demielinizzazione, non diffusa a tutto l’encefalo e il midollo, ma circoscritta di volta in volta a diverse aree. Una volta terminate la flogosi e la demielinizzazione, entrano in gioco dei meccanismi di riparazione del danno, che comporteranno una ridistribuzione dei canali del calcio e una ricostruzione del rivestimento mielinico e conseguentemente il recupero della normale trasmissione nervosa. Questo meccanismo di riparazione del danno innescato dalla flogosi, tuttavia, col tempo si fa via via meno efficiente, e i mediatori dell’infiammazione, una volta provocata la demielinizzazione, agiscono sulla parte dell’assone privata di mielina: ragione per cui, mentre nelle fasi iniziali della malattia domina il processo di demielinizzazione (reversibile), nelle fasi tardive, invece, alla demielinizzazione si associa un progressivo danno assonale e conseguenti neuro-degenerazione e atrofia cerebrale.

La recente scoperta della morte neuronale associata al danno mielinico ci è stata concessa dall’uso della risonanza, ed è proprio la neuro-degenerazione che correla con la progressione della malattia e con la crescente disabilità alla quale questi pazienti vanno incontro.

L’ eziologia della SM non è ancora ben chiarita, ma è certamente multifattoriale. Oltre all’ambiente (virus, traumi ecc.), concorrono fattori quali il sesso (è una malattia ad espressione tipicamente femminile: il rapporto tra i due sessi è 2F:1M), l’età (ad essere colpiti sono prevalentemente i giovani: il picco di incidenza è 20-40 anni. Naturalmente esistono casi in cui l’esordio è da bambini oppure oltre i 50 anni, ma si tratta di estremi meno probabili), la predisposizione genetica. Riguardo al fattore genetico, c’è da dire che la SM non ha una trasmissione dominante, recessiva o X-linked, ma più specificatamente è determinata da un assetto di geni o polimorfismi (e, in particolare, la presenza dell’allele HDL-DR2 aumenta notevolmente il rischio), che tutti insieme, ed associati agli altri fattori di cui prima, sono responsabili dell’espressione fenotipica della patologia. Naturalmente, il ruolo dei geni fa sì che il rischio assoluto nei parenti di 1° grado di un paziente con SM sia 20-40 volte maggiore del rischio della popolazione generale. A conferma di ciò, è interessante sapere come nei gemelli omozigoti la concordanza per SM sia del 31%, mentre in quelli eterozigoti del 5%. Da diversi anni vengono condotti studi proprio sui gemelli omozigoti per individuare i geni direttamente coinvolti nella malattia.

Per giungere a una certezza diagnostica di SM è necessario dimostrare l’interessamento multifocale della demielinizzazione e l’evoluzione temporale delle lesioni stesse.

Criteri diagnostici :

–       Età d’esordio (10-50 anni);

–       Interessamento della sostanza bianca;

–       Lesioni disseminate nello spazio e nel tempo;

–       Obiettività di anomalie all’esame neurologico;

–       Decorso: episodi acuti della durata di almeno 24 h, e distanziati tra loro di 28-30 giorni; progressione graduale per oltre 6 mesi;

–       Assenza di diagnosi alternativa.

Il possibile interessamento di differenti aree dell’encefalo si traduce, dal punto di vista clinico, in una estrema eterogeneità di segni e sintomi, che cambiano di volta in volta, nello stesso paziente, a seconda dell’area funzionale colpita dal processo infiammatorio.

L’infiammazione può essere in un primo momento unifocale, nel senso che all’esordio il paziente può avere l’evidenza clinica di un’infiammazione del nervo ottico, anche se poi il processo infiammatorio può colpire altre sedi. La demielinizzazione può essere clinicamente silente, e non dare segni e sintomi, o può succedere che l’area coinvolta venga colpita in modo lieve o comunque rapidamente riparabile, o ancora possono mancare segni clinici se ad essere colpita è un’area non particolarmente funzionale.

L’esordio può essere mono- o polisintomatico, e quest’ultimo è proprio il caso più semplice per il neurologo perchè la presenza di segni e sintomi che rispecchiano un interessamento multifocale del SNC ci orienta fortemente verso questo tipo di diagnosi.

Sintomi d’esordio:

–       nel 12% dei casi diploipia (visione doppia), per un interessamento del tronco encefalico, sede dei nuclei di origine dei nervi cranici e quindi anche dell’oculomotore;

–       nel 22% dei casi neurite ottica retrobulbare, cioè demielinizzazione su base infiammatoria del nervo ottico, che si esprime clinicamente con un improvviso deficit visivo monoculare, e che può andare da un semplice calo del visus alla completa cecità (amaurosi). N.B.: nel caso del nervo ottico l’interessamento è sempre monolaterale, ed il fatto che un paziente giovane mostri calo del visus da un solo occhio è importante ai fini della diagnosi differenziale; nel caso degli altri segni e sintomi, l’interessamento può essere bilaterale;

–       nel 5% dei casi vertigini ed incoordinazione motoria (con andatura da ubriaco) per un interessamento del cervelletto;

–       deficit motori e sensitivi per interessamento della via piramidale: debolezza muscolare a una o più parti (40% dei casi), e in particolare monoparesi (deficit di forza di un solo arto), emiparesi (così come accade per un deficit vascolare) oppure paraparesi (se il danno è midollare e abbiamo un deficit di forza ad entrambi gli arti inferiori); parestesie (21% dei casi), e in particolare formicolii e addormentamento, disestesie cioè accentuazione della sensibilità con una sintomatologia dolorosa nell’arto eventualmente colpito dal deficit di forza; nel caso in cui la lesione sia midollare avremo deficit sfinterici, come ritenzione urinaria o viceversa incontinenza.

 La presentazione clinica può essere caratterizzata da uno o più di questi sintomi, a seconda del numero di aree del sistema nervoso coinvolte. Ovviamente, i sintomi si manifestano isolati o combinati non solo all’esordio ma anche nel proseguo della malattia, ma col passare del tempo la probabilità che si manifestino tutti assieme aumenta in modo spiccato.

Nonostante nel proseguo della malattia l’interessamento del SNC sia multifocale e l’espressione clinica eterogenea, all’esordio l’80% dei pazienti mostra una sindrome clinicamente isolata (acronimo CIS), vale a dire un unico segno e un unico sintomo.

Andamento tipico della malattia: all’esordio il sintomo (o i sintomi meno frequentemente) ha un’evoluzione in ore, giorni o anche settimane, terminata la quale si stabilizza fino a regredire ed eventualmente scomparire (per danneggiamento e riparazione della mielina): si esaurisce in tal modo la pousseè o ricaduta clinica. Si definisce pousseè la comparsa di un sintomo ed eventualmente di un segno clinico che abbia una durata minima di 24 h (e che può prolungarsi per qualche mese). Esauritasi l’infiammazione e scomparsi il sintomo e il segno, il paziente torna in una situazione di benessere della durata minima di un mese, e massima di diversi anni. Sappiamo infatti, dagli studi di risonanza, che la distanza tra una ricaduta e l’altra deve essere di almeno 28-30 giorni, per cui, nel caso in cui la comparsa di nuovi sintomi rispetto a quello di esordio si verifichi entro un mese dall’esordio stesso, allora i nuovi sintomi non rientrano in una nuova ricaduta ma in una evoluzione del sintomo di esordio. Maggiore è la distanza tra una ricaduta e l’altra, migliore è la prognosi del paziente.

Pur essendo una malattia cronica, la SM ha un andamento altalenante tra ricadute cliniche e remissioni: si parla di andamento “recidivante-remittente”, caratteristico di circa il 90% dei casi. Nel restante 10% la malattia ha un andamento “primario progressivo”, nel senso che già dall’esordio progredisce con l’aggiungersi di nuovi sintomi e segni senza che vi siano periodi di remissione (oggi la si considera come una variante della forma classica, in cui si ha un interessamento prevalente del midollo: il danno è quasi esclusivamente piramidale con tetraparesi). Col passare degli anni la forma classica recidivante-progressiva subisce una evoluzione che porta alla forma “secondariamente progressiva”, a causa del fatto che la progressiva neuro-degenerazione si accompagna da una parte alla riduzione dell’intervallo tra una ricaduta e l’altra e dall’altra a una inefficiente riparazione del danno assonale: avremo dunque un incompleto recupero della funzione cerebrale e una disabilità residua che si accumula a quella determinata dalle ricadute successive: il paziente va incontro a una disabilità crescente.

Fattori prognostici positivi:

–       tipo di esordio (un paziente che esordisce con soli disturbi sensitivi o sola neurite ha una prognosi migliore rispetto a un paziente che esordisce con sintomi di compromissione cerebellare o piramidale – deficit di coordinazione o di forza -);

–       lunga distanza tra una ricaduta e l’altra;

–       recupero completo di una ricaduta;

–       basso livello di disabilità calcolabile all’EDSS (expanded disability status scale);

Fattori prognostici negativi:

–       sesso maschile;

–       esordio tardivo;

–       breve intervallo tra le ricadute.

La diagnosi è semplice se vengono soddisfatti tutti i vari criteri diagnostici: età giovane, sesso femminile, esordio subacuto, sintomi che suggeriscono un interessamento multifocale del sistema nervoso, positività all’esame obiettivo neurologico (ad es. una paresi associata ad un aumento dei riflessi osteotendinei indica un coinvolgimento del sistema piramidale) e agli esami strumentali. Nel paziente monosintomatico al primo episodio, avere una certezza diagnostica di SM è più problematico, e fino al 2001 si poteva partire da una diagnosi di probabilità per poi arrivare a una certezza diagnostica (sclerosi multipla clinicamente definita) soltanto quando il paziente presentava oltre ai segni strumentali anche l’evidenza clinica di una seconda ricaduta che interessasse un’area differente del sistema nervoso rispetto a quella dell’esordio (condizione necessaria alla dimostrazione della multifocalità del processo). Una seconda ricaduta era dunque necessaria all’inizio della terapia.

Negli ultimi 9 anni studi di risonanza hanno portato ad una revisione dei criteri diagnostici internazionali della SM per cui attualmente ci si avvale dei criteri di Mc Donald: in pratica anziché aspettare una seconda ricaduta, si esegue una risonanza all’esordio e poi un follow-up strumentale di 3 o 6 mesi (attualmente addirittura anche di un solo mese) per avere una evidenza della comparsa di nuove aree di demielinizzazione evidenti alla risonanza o la comparsa di una presa di contrasto di lesioni già precedentemente evidenziate (la presa di contrasto è una rottura della barriera emato-encefalica che indica che l’infiammazione è ancora attiva. Al termine del processo flogistico la barriera viene ricostruita).

Accanto alla risonanza (indagine strumentale più sensibile per questo tipo di malattia), un esame paraclinico importate per la definizione diagnostica di SM è l’esame del liquor: si esegue una puntura lombare (L2-L3) per una valutazione biochimica ed immunologica (una presenza elevata di cellule è la spia di un processo infettivo e ci allontana dall’ipotesi SM, al contrario rafforza la diagnosi la presenza di Ig, espressione di una alterazione del sistema immunitario nel SNC).

L’indice di Link (che se patologico non è patognonomico ma altamente suggestivo di SM) si calcola nel modo seguente: (IgG liquor/IgG siero) x (albumina siero/albumina liquor). Normalmente il valore è pari o inferiore a 0,7; se aumentato indica un aumento della produzione intratecale di Ig.

L’indice di Link viene associato alla ricerca delle bande oligoclonali del liquor, effettuata mediante isoelettrofocusing (tecnica per lo studio qualitativo delle proteine, consistente nell’analisi di tracciati elettroforetici: le frazioni proteiche vengono separate in rapporto al loro punto isoelettrico. È applicata in particolare nello studio delle immunoglobuline liquorali, ad esempio nella sclerosi multipla, nelle vasculiti cerebrali, nelle meningoencefaliti e nelle sindromi paraneoplastiche): serve a mostrare delle bande di Ig nel liquor, non individuabili nel siero e che risultano presenti in oltre il 90% dei pazienti SM.

Altri esami paraclinici sono i potenziali evocati, complementari alla risonanza perché, attraverso uno stimolo visivo o acustico o sensitivo periferico (e con l’ausilio di elettrodi), permettono di mostrare il percorso dello stimolo dalla periferia visiva, acustica o somatosensoriale, evidenziando eventuali ritardi nella conduzione dello stimolo stesso.

In particolare i potenziali evocati visivi possono documentare un ritardo nella conduzione della via visiva anche in pazienti che non hanno mai presentato disturbi del visus (demielinizzazione subclinica del nervo ottico); quindi in un paziente che ha esordito con un deficit sensitivo, una compromissione della via visiva dimostra un interessamento multifocale del sistema nervoso.

La terapia è volta a:

–       gestire le ricadute cliniche (i momenti di infiammazione attiva) per mezzo di antiinfiammatori: boli ad alto dosaggio di cortisone via endovena per 3 o 5 giorni, e nel proseguo si abbassa il dosaggio e lo si somministra per os;

–       attenuare la sintomatologia (soprattutto nei pazienti ormai in progressione): miorilassanti, correzione dei disturbi sfinterici, farmaci antidepressivi e ansiolitici (usati come sintomatici per la terapia dolorosa parestesica) ;

–       modificare la storia naturale della malattia, intervenendo sul sistema immunitario: farmaci immunomodulanti (o immunosoppressivi): interferoni, in grado di ridurre le ricadute di almeno il 30-40%, di spegnere il processo infiammatorio e di ritardare il passaggio alla fase progressiva.

Una percentuale di paziente non risponde alla terapia, o a un certo punto cessa di rispondere: in tal caso si ricorre a terapie immunosoppressive più aggressive e a trattamenti chemioterapici (ciclofosfamide). Dallo scorso gennaio sono entrati in commercio nuovi trattamenti come il natalizumab, e usciranno alla fine del 2010 altri farmaci che si sono mostrati alla sperimentazione più efficaci. Tuttavia parallelamente all’efficacia vi è un aumentato rischio di effetti collaterali: nel caso del natalizumab sono stati registrati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva, grave infezione del sistema nervoso che può essere fatale se non diagnosticata tempestivamente (richiede trattamento con plasmaferesi). Quindi nelle forme resistenti è necessario fare una bilancia tra rischi e benefici.

Ultimo aggiornamento il 12 Ottobre 2019 17:56

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