Cancerogenesi Chimica

Stabilire se un prodotto possa o meno avere capacità cancerogena è importante perché ogni anno 2/3000 sostanze chimiche vengono immesse nel mercato.

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Saggi di cancerogenicità

Fino a poco tempo fa la metodica prediletta era il “bioessay”: si facevano cioè esperimenti su piccoli animali, soprattutto topi e ratti, studiando l’eventuale sviluppo di tumori. Come variante si può usare l’animale neonato che è particolarmente sensibile ai fattori cancerogeni poiché le sue difese immunitarie ed i processi di detossificazione non sono ben sviluppati. Ancora si può somministrare ad un animale gravido il possibile cancerogeno valutando se il neonato, che ha assorbito queste sostanze per via transplacentare (o attraverso il latte), sviluppi tumori con più alta frequenza.

Nella graduatoria delle sostanze cancerogene una delle più potenti è l’aflatossina B, una tossina prodotta da un fungo che se somministrata a dosi giornaliere di 0,001 mg nel ratto provoca un aumento del 50% delle possibilità che l’animale sviluppi tumore nel corso della sua vita. All’altro estremo troviamo il dolcificante saccarina che produce gli stessi effetti con una dose giornaliera di 10g (dose troppo alta per poter considerare la sostanza pericolosa).

Queste metodiche sono ormai quasi del tutto abbandonate a causa dei limiti che presentano, tra i quali:

  1. Tempi di esecuzione lunghi (almeno due anni, cioè la vita media di un ratto);
  2. Costo elevato per comprare e mantenere un animale tanto che per ogni sostanza questi studi possono costare 6/700.000 euro;
  3. Bassa sensibilità;
  4. Limitata applicabilità per molti prodotti;
  5. Risposta influenzabile dall’assetto genico dell’animale;
  6. Variabilità nell’incidenza di tumori che non dipendono dalla sostanza.

Oggi si preferisce fare altri saggi e solo quando vi è un forte dubbio si torna alla sperimentazione animale. Tra i saggi ora più usati ci sono quelli in vitro volti a stabilire il potere mutageno di una sostanza (tenendo però in considerazione che solo l’85% delle sostanze in grado di provocare mutazioni sul DNA sono anche cancerogene).

Test di Ames

Si prende un ceppo di Salmonella che ha perso la capacità di sintetizzare istidina ed è perciò incapace di crescere in un mezzo di coltura (a meno che la sostanza non sia addizionata).

Si seminano i batteri su un terreno agar privo di istidina ma addizionato della sostanza che si vuole testare e di un omogeneizzato di fegato (difatti spesso le sostanze non sono cancerogene di per sé ma dopo aver subito trasformazione ad opera di enzimi, di cui il fegato è particolarmente ricco).

Se crescono delle colonie significa che si è verificata una retromutazione, ovvero una nuova mutazione che ha permesso al batterio di riacquistare la sua capacità di sintetizzare istidina. Dal numero delle colonie e dalla concentrazione della sostanza utilizzata si può risalire alla sua cancerogenicità.

Esiste un istituto, lo IARC, che ha avuto un ruolo nel classificare varie sostanze. L’osservazione, basata su dati clinici, epidemiologici e sperimentali, permette di inquadrare la sostanza in una di queste categorie:

  • GRUPPO 1: cancerogeno accertato per l’uomo. Sufficienti evidenze permetto di escludere il ruolo del caso, del confondimento e della distorsione dei dati sperimentali;
  • GRUPPO 2A: probabile cancerogeno;
  • GRUPPO 2B: possibile cancerogeno;
  • GRUPPO 3: evidenze inadeguate per procedere alla classificazione;
  • GRUPPO 4: probabile sostanza non cancerogena.

Ai fini della prevenzione primaria il gruppo 1 ed il 2A devono essere considerati alla stessa maniera.

NOTA: i cancerogeni chimici appartengono ad alcune categorie di composti organici ma possono anche essere sostanze inorganiche come il PVC (cloruro di vinile).

Attivazione dei cancerogeni

Una sostanza chimica, perché acquisti azione cancerogena, deve spesso subire un processo di attivazione ad opera di enzimi cellulari. Dal procancerogeno si passa così a cancerogeno prossimale e con ulteriori trasformazioni a cancerogeno terminale.

Tuttavia i prodotti intermedi possono essere detossificati mediante coniugazione con altre sostanze ed escreti. Dal bilancio tra i due processi risulta se la sostanza avrà effetto cancerogeno ed in quale misura.

Il cancerogeno terminale è un prodotto altamente instabile dal punto di vista chimico, dotato spesso di cariche positive: per questo tende a combinarsi con siti nucleofili presenti sia su DNA che su proteine. I composti che si formano vengono definiti “addotti” (composti di addizione).

Anche cancerogeni diretti, che non richiedono attivazione, possono formare addotti come per esempio gli alchilanti del DNA. Ma si tratta comunque di una minoranza all’interno del gruppo dei cancerogeni.

Riconoscendo la presenza nelle cellule di un individuo di addotti, magari mediante l’uso di specifici anticorpi monoclonali, si può capire se c’è stata un’esposizione al rischio.

Esistono notevoli polimorfismi negli enzimi implicati nella attivazione dei procancerogeni. Questi polimorfismi fanno sì, almeno per quanto riguarda gli enzimi inducibili, che alcune persone ne producano in grandi quantità e altri meno. Se una persona ha un assetto genico che implica una alta inducibilità allora metabolizzerà rapidamente certe sostanze (ad esempio i prodotti del fumo) mentre altri, con bassa inducibilità, sono molto meno sensibili.

La famiglia di enzimi maggiormente implicati in questi processi è detta CYP.

Ecco un esempio di come la trascrizione di questi enzimi possa essere indotta: esistono dei geni che codificano per un recettore, chiamato AMR, il quale forma nel citoplasma complessi con proteine heat-shock e p56. Se arriva dall’esterno un idrocarburo esso si lega al complesso. Le heat-shock proteins e p56 si dissociano e al complesso idrocarburo-AMR si lega una proteina trasportatrice nucleare che media il suo trasporto nel nucleo. Lì il complesso può agire su elementi responsivi con attivazione della trascrizione di enzimi CYP. Questi attivano l’idrocarburo trasformandolo in epossido che ha azione mutagena sul DNA.

Agenti promoventi

Si tratta di sostanze che se somministrate a dosi ripetute dopo (non prima!) ad un’altra sostanza detta iniziatrice, anche a distanza di tempo, provocano lo sviluppo di tumore. Il solo iniziatore ed il solo promovente, oppure la somministrazione di promovente prima e di iniziatore poi non determinano lo sviluppo del cancro.

Questo perché la sostanza iniziatrice è un cancerogeno che produce una lesione sul DNA. Le cellule sono poi spinte alla proliferazione dalla sostanza promovente. Ad esempio il benzopirene a dosi basse da solo non produce alcun effetto. Ma se ad esso segue l’olio di croton, un classico promovente, allora si sviluppa tumore.

Un cancerogeno incompleto è un promovente mentre un cancerogeno completo è di per sé in grado di sviluppare tumore.

Anticancerogenesi

Si tratta di una serie di misure atte a ridurre il rischio di sviluppo di tumori dovuti a sostanze cancerogene:

  1. Prevenzione della formazione di cancerogeni endogeni con antiossidanti come la vitamina E;
  2. Inattivazione dei mutageni con sostanze coniuganti;
  3. Induzione di enzimi che trasformano il procancerogeno in metabolita inattivo.

Da qui si capisce il ruolo di una corretta alimentazione nella prevenzione del cancro.

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