Stabilità Genomica

La gran parte dei tumori umani sono sporadici, compaiono cioè in un nucleo familiare senza che vi siano stati altri casi.

La gran parte dei tumori umani sono sporadici, compaiono cioè in un nucleo familiare senza che vi siano stati altri casi.

Esiste però una quota di tumori con una base genetica: esempi sono la sindrome adenopoliposa del colon (FAP), il retinoblastoma, la sindrome da neoplasia endocrina multipla…, che hanno tutte specifiche alterazioni geniche recessive alla loro base. Una quota più grossa di tumori si sviluppano però in persone le quali hanno alterazioni geniche che le predispongono a sviluppare una neoplasia in senso generico: ne sono un esempio una quota delle persone colpite dal cancro non poliposico del colon (HNPCC), dal tumore della mammella o dell’ovaio.

La penetranza della malattia è nei primi casi del 95 %, nei secondi solo del 60%.

Le principali caratteristiche delle sindromi tumorali ereditarie sono:

·   L’esordio della malattia tumorale in età precoce rispetto a quelli che manifestano il tumore di tipo sporadico;

·   Storia familiare di neoplasie;

·   Tumori primitivi multipli di diverso isotipo nello stesso paziente (sindrome di Li Fraumeni);

·   Origine multifocale di un determinato tumore.

I geni predisposti alla stabilità del genoma sono i responsabili di quella fetta di alterazione che predispongono genericamente al tumore. Questi geni, detti caretaker, sono recessivi ma se anche entrambi gli alleli sono mutati l’individuo è solo predisposto a sviluppare alterazioni della crescita cellulare. Sono necessarie infatti almeno altre due mutazioni perché si sviluppi neoplasia. Ciò è diverso da quello che succede per i geni oncosoppressori, detti anche gatekeeper, dove la delezione di entrambi gli alleli dà inizio al processo neoplastico.

I geni caretaker sono predisposti alla stabilità del genoma e la loro alterazione comporta una instabilità genetica generale. L’instabilità genetica di una cellula viene messa in evidenza mediante lo studio di marcatori microsatelliti particolarmente conservati: se la lunghezza di questi marcatori cambia a causa di delezioni o inserzioni siamo di fronte a instabilità genomica. Si suole considerare presente:

·   Alta instabilità, se 2 o più microsatelliti su 5 sono alterati (o > 30/40% dei marcatori analizzati);

·   Bassa instabilità, se 1 microsatellite su 5 è alterato (o < 30/40 % dei marcatori analizzati).

Quando si sviluppa un tumore come l’HNPCC non c’è in realtà modo di stabilire se esso sia sporadico o se invece la persona ne fosse geneticamente disposta a causa di una alterazione di un gene caretaker. Generalmente si tende a considerare quella un tumore originato per predisposizione genetica quando:

1. Almeno tre parenti hanno sviluppato un cancro del colon, uno di questi deve essere parente di 1° grado degli altri due;

2. Sono affette due generazioni successive;

3. A uno dei parenti è stato diagnosticato il tumore prima dei 50 anni.

I geni caretaker entrano in gioco nei meccanismi di riparazione del DNA, come per esempio il “mismatch repair” (la rimozione dalle catene di nuova sintesi del DNA di segmenti nucleotidici contenenti basi non complementari inserite erroneamente). I geni coinvolti in questo processo sono almeno sei, i più importanti dei quali sono hHSH2, hHSH6 e hPHS2. La perdita di funzione di uno o più di questi geni provoca instabilità genomica. Dopo l’alterazione dei geni per la riparazione perché si sviluppi tumore devono essere colpiti altri geni come il recettore per il TGFβ (quindi non oncogeni o oncosoppressori in senso stretto). Si noti comunque che un tumore che presenta l’alterazione dei geni caretaker di solito si localizza in sede prossimale ed è accompagnato da una prognosi favorevole.

BRCA1 e BRCA2

Il fattore genetico può essere importante per la predisposizione al tumore mammario e a quello dell’ovaio. All’interno dell’insieme delle forme familiari ce n’è una fetta di origine ereditaria, di cui sappiamo cioè il preciso difetto genico che ne ha portato allo sviluppo: due di questi difetti genetici possono essere l’alterazione dei geni BRCA1 e BRCA2.

I membri di famiglie ad alto rischio hanno circa il 40% di probabilità di sviluppare tumore entro i 70 anni e quelli sicuramente portatori di mutazione addirittura il 70/80 % contro il 10/15 % della popolazione normale. Un fenomeno non ancora spiegato è che un tumore con caratteristiche ereditarie tende a comparire sempre più precocemente nelle generazioni successive.