Gotta

Che cos’è la Gotta

L’ iperuricemia e la gotta rientrano nel grande capitolo delle artriti da microcristalli, gruppo di patologie in cui il danno articolare e la sintomatologia conseguente dipendono dalla precipitazione di cristalli che nel caso della gotta sono cristalli di urato monosodico ma ci sono anche altre situazioni in cui è elevata la concentrazione di calcio e quindi si ha la precipitazione di pirofosfato di calcio (Ca3(HP2O7)2) con un quadro ed una sintomatologia sovrapponibile a quello della gotta. In sostanza le artriti da microcristalli possono essere dovute a precipitazioni di urato monopodico, pirofosfato di calcio o di idrossiapatite (Ca5(PO4)3OH).

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Artriti da microcristalli,  la Gotta ed altro

  • Urato monosodico.
  • Gotta.
  • Pirofosfato di calcio diidrato.
  • Condrocalcinosi.
  • Idrossiapatite.

Spesso iperuricemia e gotta vengono considerate insieme ed in effetti la gotta è una conseguenza di un’iperuricemia ma non necessariamente un processo che ha iperuricemia poi sviluppa una gotta, quindi non utilizzate i due termini come se fossero sinonimi perché sono due cose leggermente diverse. Dal punto di vista epidemiologico i livelli di acido urico tendono ad aumentare con l’età ed in verità l’ iperuricemia riguarda soprattutto il sesso maschile, molto meno è l’interessamento del sesso femminile. C’è una grossa differenza di prevalenza tra l’iperuricemia e la gotta perché mentre la prima si riscontra nel 5% dei soggetti adulti, la seconda è molto meno frequente quindi non sempre i due termini possono essere utilizzati come sinonimi, sono due cose leggermente diverse.

Epidemiologia di Iperuricemia e Gotta 

  • La iperuricemia aumenta con l’età ed è maggiore nei maschi (di età compresa tra 20 e 59 anni è del 4,3%, nelle femmine dello 0,9%).
  • La gotta è molto meno frequente ( 0,38%).

Nucleosidi Monofosfati Purinici 

Quando parliamo di iperuricemia e gotta parliamo del metabolismo dei nucleotidi purinici quindi del metabolismo dell’inosina monofosfato, della sarcosina monofosfato, dell’adenosina monofosfato e guanosina monofosfato. Questi nucleotidi nelle nostre cellule hanno una funzione indispensabile per la nostra vita; sono indispensabili per la formazione dell’ATP quindi del nostro mattoncino energetico per eccellenza, rientrano in tutta una serie di tappe metaboliche e ciò significa che sono presenti in tutte le cellule. Sono chiaramente componenti del DNA e del RNA e fungono sotto forma ciclizzata come cAMP e cGMP da messaggeri intracellulari.

Sintesi Dei Nucleosidi Purinici 

Qualche informazione su come questi vengono sintetizzati e catabolizzati. È importante sapere ciò perché l’aumento da acido urico è dato o da un’aumentata sintesi di questi nucleotidi purinici o da un ridotto catabolismo. Per quanto riguarda la sintesi si parte da uno zucchero che è il ribosio-5-fosfato e dall’ATP e tramite un enzima che è la fosfo-ribosil-pirofosfato-sintetasi si ha la formazione di un composto intermedio che è il fosfo-ribosil-pirofosfato (PRPP) da cui deriva poi l’inosina monofosfato (IMP) che poi viene convertita in GMP oppure AMP. Da ciò capiamo che l’enzima chiave nella sintesi dei nucleotidi purinici è la fosfo-ribosil-pirofosfato-sintetasi che dà inizio alla cascata di sintesi dei nucleotidi.

Catabolismo Dei Nucleosidi Purinici

Sono due le strade che vengono normalmente utilizzate per il catabolismo dei nucleotidi : la prima strada che è quella più importante vede la scissione dell’AMP in adenosina, quindi inosina fino alla formazione di ipoxantina. A questo punto interviene un enzima chiave che è il target di un farmaco, l’enzima xantina ossidasi, che entra in due tappe del catabolismo dei nucleotidi purinici perché trasforma l’ipoxantina in xantina e successivamente trasforma la xantina in acido urico. La formazione di acido urico dipende dalla presenza e dall’attività di questo enzima che si chiama xantina ossidasi. Questo enzima è il target di un farmaco che si utilizza per combattere elevati livelli di acido urico, quindi si và a bloccare questo enzima in modo che non se ne formi o si formi meno acido urico.

Come viene eliminato acido urico dall’organismo

Essenzialmente tramite due vie :

  • La via intestinale, quella meno importante, riguarda ¼ dell’acido urico che si forma nel nostro organismo;
  • la via renale riguarda i ¾ dell’acido urico che vengono prodotti nel nostro organismo.

Ciò ci fa capire per quale motivo tutti i soggetti che hanno un’insufficienza renale cronica hanno una iperuricemia, allora si utilizza il farmaco allopurinolo che blocca la xantina ossidasi. Accanto a questo meccanismo ce n’è un altro che condivide con il primo le prime tappe quindi la trasformazione da AMP a ipoxantina ma che vede poi l’ingresso in campo di un nuovo sistema enzimatico che è una via di recupero perché la ipoxantina grazie a questa via ed alla presenza di fosfo-ribosil-pirofosfato (PRPP) consente la sintesi e quindi il recupero di inosina monofosfato (IMP).

Dunque per il catabolismo sono presenti 2 strade, una porta alla formazione di acido urico e l’altra al recupero dell’ipoxantina con neosintesi di IMP. Il prodotto ultimo del catabolismo dei nucleotidi purinici è l’acido urico. Normalmente nel sesso maschile l’uricemia non eccede mai i 7 mg/dl mentre in quello femminile i valori sono più bassi in genere 6 mg/dl. Quando riscontriamo un valore al di sopra di questi limiti parliamo di iperuricemia.

Da che cosa può essere influenzato il livello di acido urico?

I  fattori che condizionano i livelli di acido urico sono 3 :

  1. Dalla sintesi se è più o meno rapida,
  2. dal catabolismo che può essere più o meno efficiente
  3. dalla dieta perché se ingeriamo una grossa quantità di precursori dell’acido urico si formerà una grossa quantità di acido urico.

Iperuricemia

A che cosa è dovuto un aumento dell’acido urico?

  • Aumentata produzione;
  • Ridotta escrezione;
  • Entrambi i meccanismi combinati (possono essere contemporaneamente presenti un’aumentata produzione ed una ridotta escrezione).

Iperuricemia da aumentata produzione

 Ne fanno parte un nutrito gruppo di malattie ma non è questa la causa più frequente di iperuricemia però sono patologie che dobbiamo tenere in conto. Ad es. le malattie linfo/mielo-proliferative portano ad un’iperuricemia, quindi immaginiamo tutte le patologie neoplastiche in questo campo che portano ad una iperuricemia. Rare sono fortunatamente le forme causate da deficit di quella via di recupero e quando il deficit è totale si manifesta come sindrome di Lesch-Nyhan, quando è parziale il difetto è molto meno grave. Anche l’alcool o l’obesità ed una dieta ricca di purine ovvero una dieta ricca in alcuni alimenti nelle frattaglie soprattutto possono provocare un’aumentata produzione di acido urico nel nostro organismo e quindi causare iperuricemia.

  • Primitiva o idiopatica.
  • Deficit di HPRT.
  • Totale (sindrome di Lesch-Nyhan).
  • Parziale (sindrome di Kelley-Seegmiller).
  • Iperattività della PRPP-sintetasi.
  • Malattie linfoproliferativa.
  • Malattie mieloproliferative.
  • Alcool.
  • Obesità.

Iperuricemia da ridotta escrezione

La ridotta escrezione è sicuramente la causa più frequente di iperuricemia.

È la forma più frequente, quindi il problema non è tanto la sintesi di acido urico ma che spesso non viene eliminato (95% dei casi di iperuricemia) e tra le cause c’è l’insufficienza renale, l’alcool, i diuretici, che vengono frequentemente utilizzati nella terapia dello scompenso cardiaco o nella terapia dell’ipertensione arteriosa, possono avere come effetto collaterale quello dell’aumento dell’acido urico, infatti alcuni farmaci sono associati ai diuretici nella terapia dello scompenso o dell’ipertensione arteriosa perché limitano l’aumento dell’uricemia conseguente alla terapia con i diuretici.

  • Primitiva o idiopatica.
  • Acidosi lattica.
  • Insufficienza renale.
  • Chetoacidosi diabetica.
  • Assunzione di farmaci (salicilati,diuretici).
  • Alcool.

Iperuricemia da meccanismi combinatie

Ovviamente nei meccanismi combinati troviamo l’alcool che compariva nei due casi precedenti, una volta la gotta si riteneva ad esclusivo appannaggio di persone dedite all’alcool e nei trattati di medicina veniva descritta come un attacco acuto gottoso che compariva improvvisamente di notte in un soggetto obeso che aveva gozzovigliato la sera prima, magari si era dedicato alla bottiglia e questo causava lo sviluppo dell’attacco acuto gottoso. Dobbiamo quindi tener presente l’alcool nell’aumento dell’acido urico perché nel paziente prima di dare un farmaco dovremmo pensare di ridurre l’introito di alcool o di abolirlo completamente. Ci sono anche condizioni più rare che possono determinare sia un aumento della sintesi che una riduzione dell’escrezione.

  • Deficit di glucosio-6-fosfatasi.
  • Deficit di fruttosio-1-fosfato-aldolasi.
  • Alcool .
  • Aumenta la degradazione epatica di ATP.
  • Causa iperlattacidema con blocco dell’escrezione renale di acido urico.
  • Alcune bevande alcoliche come la birra contengono elevate quantità di purine.

Iperuricemia – clinica

Una volta che abbiamo diagnosticato l’iperuricemia dobbiamo indagare sulla causa che non sempre si riesce a stabilire con precisione. Dobbiamo indagare se il paziente consuma alcool, la funzionalità renale, dobbiamo rivedere la dieta del paziente perché spesso il soggetto iperuricemico ha anche altre alterazioni metaboliche, alterazioni del metabolismo degli zuccheri, dei grassi, frequentemente è in sovrappeso o obeso quindi si tratta di un soggetto che ha diverse patologie.

Iperuricemia asintomatica

L’iperuricemia asintomatica per definizione non dà alcun tipo di fastidio e la riscontriamo solo laboratoristicamente, si fa il prelievo e si vede che l’acido urico è elevato.

Attacco acuto di Gotta

E’ un attacco che avviene nelle ore notturne con un dolore lancinante; teoricamente può essere colpita qualsiasi articolazione perché la gotta rientra nelle artriti da microcristalli che possono teoricamente precipitare dappertutto ma in genere è interessata la prima articolazione del piede ovvero la prima metatarso-falangèa. Tutto ciò ha una sua logica perché durante la giornata il soggetto sta in piedi, in posizione eretta e se ha un accumulo di liquidi in genere nelle parti declivi quindi nei piedi, durante la notte nelle prime ore si ha un rapido riassorbimento di questi liquidi e aumenta la concentrazione dei cristalli, quindi dell’acido urico che precipita e si sviluppa l’attacco acuto.

Esordio di Gotta acuta

L’esordio è dolorosissimo ed è accompagnato da tutti i segni e sintomi dell’infiammazione quindi c’è rossore, calore e quindi l’impedimento della funzione. L’attacco acuto gottoso si diagnostica clinicamente perché è estremamente tipico, è difficile sbagliarsi. Se di notte si ha l’attacco acuto ed il giorno dopo si fa il prelievo di sangue i livelli di acido urico sono normali o addirittura bassi perché è precipitato, quindi il fatto di trovare livelli bassi o normali di acido urico non significa che l’attacco non sia da iperuricemia ma sono gli sbalzi, bruschi aumenti o riduzioni dell’uricemia che possono scatenare l’attacco acuto. Per fare la diagnosi non dobbiamo sospettarla clinicamente e poi fare il prelievo e trovare 10 mg/dl di uricemia, non è necessario questo; la diagnosi è clinica. Ci sono alcuni fattori che possono scatenare l’attacco acuto come lo stress, le infezioni, alcuni traumi, interventi chirurgici, un calo ponderale importante, uso smodato di alcool.

L’attacco acuto è veramente terribile, il paziente non riesce neppure a tenere le lenzuola sul piede e ce lo descrive. Ci riferisce che si è gonfiata questa articolazione, che non la riesce a sfiorare e addirittura ci dice che non riesce a muoverla né a poggiare il piede a terra. Deve tenere il piede fuori dal letto o sul letto ma non può essere sfiorato o toccato da niente perché il dolore che viene evocato è fortissimo. Da che cosa è scatenato l’attacco acuto? Dall’innesco del meccanismo dell’infiammazione per l’interazione tra l’urato monosodico ed i macrofagi. Sono evocati i meccanismi che entrano in gioco nell’attacco infiammatorio acuto.

Come e quando si manifesta l’attacco acuto di Gotta

Attacco acuto di gotta:

  • Può comparire anche dopo 20-40 anni di iperuricemia.
  • Interessa generalmente una sola articolazione, più frequentemente la I metatarso-falangèa.
  • E’ ad esordio acuto, molto doloroso e si accompagna a gonfiore, eritema, senso del calore e tensione.
  • Può essere scatenato da bruschi aumenti o riduzione dell’uricemia.
  • Fattori scatenanti sono stress, infezioni, traumi, interventi chirurgici, calo ponderale, alcool.

Patogenesi dell’attacco acuto di Gotta

  • Interazione dell’urato monosodico con i fosfati mononucleari.
  • Stimolazione della produzione di IL-1.
  • Avvio della reazione infiammatoria.

L’attacco acuto in qualche modo viene superato, in genere viene superato con la terapia farmacologica. Anche senza alcuna terapia, magari il paziente ha questo attacco per 10-15 giorni e questo è quello che succedeva nell’antichità. La gotta è una malattia che colpiva soprattutto le persone benestanti e che quando avevano l’attacco acuto stavano 15 giorni fermi perché allora non si avevano i farmaci, oggi invece per fortuna abbiamo dei farmaci che nella fase acuta sono diversi da quelli che si usano per combattere l’iperuricemia. Nel caso dell’iperuricemia cerchiamo di bloccare l’azione dell’enzima xantina ossidasi perché vogliamo che venga prodotto meno acido urico ma nel caso dell’attacco acuto dobbiamo combattere l’infiammazione quindi i farmaci saranno diversi. Possiamo già immaginare che devono essere degli antinfiammatori. Una volta superato l’attacco acuto o grazie al fatto che diamo l’antinfiammatorio o spontaneamente il paziente entra nella fase intercritica.

Fase intercritica di Gotta acuta

E’ possibile che l’attacco acuto di gotta resti isolato perché se poi il paziente comincia una terapia adeguata ed i livelli di acido urico vengono mantenuti costantemente bassi non avrà più attacchi acuti gottosi. Quindi se si rimuovono i fattori scatenanti è possibile che l’attacco acuto di gotta resti isolato. Purtroppo questa non è proprio la regola, infatti si verifica l’attacco, il paziente inizialmente è motivato perché ha avvertito un dolore pazzesco e smette di bere alcool, fa attenzione alla dieta, perde qualche chilo, prende l’allopurinolo poi man mano che passa il tempo il paziente dimentica il dolore che ha avuto e si concede un bicchierino di vino, fare questo non è che mi fa male, fare quello non è che mi fa male, riprenderà le sue abitudini e ricadrà nell’attacco acuto di gotta.

I periodi intercritici gradualmente si riducono, quando durano poco la qualità della vita del paziente risulta veramente molto ridotta perché il paziente sa che a breve arriverà un altro attacco acuto gottoso e sa che potrà fare poco e quindi vive anche nell’ansia che questo arriverà. In genere viene colpita la prima articolazione del piede ma man mano che la patologia evolve  possono essere colpite più articolazioni.

  • L’attacco acuto di gotta può rimanere isolato, soprattutto se si rimuovono i fattori scatenanti.
  • Se si verificano altri attacchi i periodi intercritici gradualmente si riducono.
  • Con il progredire degli attacchi vengono interessate più articolazioni.

Gotta cronica

C’è un impegno di più articolazioni, possono quindi essere colpite tantissime articolazioni al punto che qualche volta si hanno delle difficoltà di diagnosi differenziale con le patologie che colpiscono più articolazioni come l’artrite reumatoide. Qualche volta compaiono i tofi che tipicamente colpiscono alcune zone particolari per cui l’accumulo di urato a livello dell’èlice o a livello dei gomiti è abbastanza tipico, caratteristico dell’iperuricemia come a livello delle mani e piedi.

A volte i tofi possono ulcerarsi e così esce quello che c’è dentro ovvero l’urato sotto forma di un materiale biancastro. L’urato può ulteriormente compromettere la funzione renale quindi la funzione renale compromessa fa aumentare i livelli di acido urico e l’aumento dell’acido urico può causare una nefropatia uratica con nefrolitiasi. Si può avere più raramente interessamento di altri organi ed apparati ma il rene è sicuramente l’organo maggiormente colpito dalla iperuricemia.

  • Poliartrite (impegno di numerose articolazioni, talvolta indistinguibile dall’artrite reumatoide; borsiti in particolare al gomito).
  • Tofi (elice, gomiti, talloni, mani, piedi; talvolta si ulcerano con fuoriuscita di materiale biancastro).
  • Impegno viscerale (nefropatia uratica; nefrolitiasi, raramente interessamento di occhi, cuore e nervi).

Gotta cronica – diagnosi

Come si fa la diagnosi? La diagnosi è clinica, facendo gli esami del sangue troviamo, dato che l’attacco acuto di gotta è un classico fenomeno infiammatorio, un’alterazione degli indici di infiammazione quindi un aumento della velocità di eritro-sedimentazione, un aumento della proteina C reattiva, piastrinosi, leucocitosi, iperfibrinogenemia insomma tutte le alterazioni tipiche del momento infiammatorio.

  • Clinica.
  • Aumento degli indici di flogosi.
  • VES, PCR, leucocitosi, piastrinosi.
  • Presenza di cristalli di urato monosodico nel liquido sinoviale o nei tofi.

Se preleviamo il liquido sinoviale all’interno si troveranno i cristalli di urato monosodico ed in questo modo si fa anche la diagnosi differenziale per le artriti da microcristalli; possono essere diversi i microcristalli quindi dobbiamo vedere qual è il microcristallo che causa l’attacco di artrite. Nel caso dell’urato monosodico i cristalli sono a forma di ago mentre quando c’è la precipitazione di altri cristalli la forma è completamente diversa.

Iperurucemia e Gotta – terapia

Nell’attacco acuto di gotta essenzialmente si da un antinfiammatorio, si può dare il cortisone che è l’antinfiammatorio per eccellenza o un qualsiasi FANS, in genere viene utilizzata l’indometacina. Esiste un farmaco specifico per l’attacco acuto di gotta che consente addirittura di fare la diagnosi, la colchicina, perché funziona solo nel caso dell’attacco acuto di gotta. Se l’attacco doloroso è causato da altre patologie la colchicina non funziona. Si danno i granuli di colchicina e se il dolore si attenua o scompare si ha la sicurezza matematica che si trattava di attacco acuto di gotta; in genere non è necessario fare questo perché dal punto di vista clinico è tutto abbastanza chiaro.

La colchicina non è un farmaco molto maneggevole perché è gravato da importanti effetti collaterali soprattutto la nausea ed il vomito, oggi abbiamo a disposizione tantissimi FANS che hanno un’azione sovrapponibile a quella della colchicina per cui possono essere utilizzati i FANS. Poi quando andiamo a casa del paziente o il paziente viene da noi è molto più facile avere a disposizione un FANS che non una colchicina.

Una volta risolto l’attacco acuto, con la terapia adeguata in meno di una giornata il dolore viene controllato e nell’arco di pochi giorni l’attacco rimane solo un ricordo, dobbiamo risolvere l’iperuricemia cronica e quindi dobbiamo cercare di ridurre i livelli di acido urico. A parte la dieta, potremmo utilizzare due vie, una che favorisce l’eliminazione dell’acido urico per via renale utilizzando farmaci uricosurici (probenecid, sulfinpirazone) ma di fatto questi farmaci non vengono mai utilizzati. Il più utilizzato è l’allopurinolo che è il farmaco in grado di bloccare l’enzima xantina ossidasi. Il farmaco reale che si dà nell’iperuricemia è l’allopurinolo. Il dosaggio nella fase iniziale quando si vuole un effetto più importante è di 300 mg al giorno, poi può essere dimezzato e può essere preso per periodi di tempo lunghissimi.

Se c’è molto acido urico in circolo molto acido urico sarà eliminato con le urine non quando si da l’allopurinolo che ne blocca la sua produzione ma in linea di massima quando c’è molto acido urico molto ne viene eliminato anche con le urine e quindi potrebbe precipitare a livello delle vie urinarie formando dei calcoli allora si consiglia di creare delle condizioni che non favoriscano la precipitazione dei cristalli di acido urico. Quali sono le condizioni che favoriscono la precipitazione? Il pH acido. Si tende quindi ad alcalinizzare le urine con il bicarbonato, ai soggetti viene consigliato di utilizzare un poco di bicarbonato nell’acqua che bevono per rendere un poco più alcaline le urine così da contrastare la precipitazione dell’acido urico.

  • Attacco acuto:
  • Colchicina.
  • FANS.
  • Cortisone.
  • Iperuricemia cronica:
  • Dieta.
  • Farmaci uricosurici.
  • Probenecid / Sulfinpirazone.
  • Farmaci che inibiscono l’enzima xantina ossidasi.
  • Allopurinolo.

Pseudogotta

Accanto alla gotta classica esiste anche la Pseudogotta che è molto simile alla prima se non fosse per il fatto che a precipitare non sono i cristalli di urato monosodico (UMS) ma cristalli di calcio pirofosfato (PPCD). In genere colpisce articolazioni più grandi soprattutto l’articolazione del ginocchio. Può essere ereditaria, idiopatica, può essere associata ad altre malattie metaboliche ed articolari. Come probabilmente potrete sospettare la diagnosi differenziale è suggerita sicuramente dalla storia clinica e dalla tipologia di interessamento articolare ma si basa principalmente sul prelievo del fluido articolare per veder la tipologia di cristallo precipitato.

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