Preparazioni Dermatologiche

La pelle è costituita da due tessuti: uno epiteliale superficiale, l’epidermide, e uno connettivale interno, il derma. Al di sotto del derma si trova lo strato adiposo sottocutaneo che in molte regioni da origine al pannicolo adiposo.

Epidermide: L’epidermide è uno strato pavimentoso pluristratificato e cheratinizzato, privo di ghiandole e vasi sanguigni. Lo strato basale o germinativo è separato dal derma dalla membrana basale ed è costituito da cellule cubiche o cilindriche, caratterizzate dalla capacità di riprodursi per mitosi; lo strato corneo superficiale è costituito da vari strati di cellule morte (10-20μm di spessore), i corneociti, immerse in una matrice extracellulare costituita da un alternarsi di strati idrofili e lipofili.

È uno strato particolarmente povero d’acqua e ricco di proteine e lipidi: la proteina maggiormente rappresentata è la cheratina (56% del peso totale); tra i lipidi si hanno le ceramidi (40% dei lipid presenti), mentre sono assenti i fosfolipidi. Misti alle cellule germinali dell’epidermide si ritrovano i melanociti, con la funzione di produrre melanina, un pigmento che rende scura la pelle proteggendola dalle radiazioni solari. Si hanno anche le cellule di Langherans, deputate alla difesa immunitaria della pelle; sono cellule dendritiche APC (antigen presenting cells) coinvolte nei fenomeni di allergia cutanea.

Derma: Il derma ha uno spessore medi di 1-3 mm e si differenzia dall’epidermide in quanto è scarso di elementi cellulari; qui le cellule (fibroblasti) sono molto meno numerose e disperse in una matrice extracellulare di tessuto connettivo costituita da proteine fibrose (collagene ed elastina). A questo livello sono presenti i capillari sanguigni, essenziali per il nutrimento del derma e dell’epidermide, e le terminazioni nervose afferenti ed efferenti.

Ipoderma: È rappresentato dallo strato adiposo sottocutaneo, di spessore variabile, in cui si hanno adipociti deputati all’immagazzinamento di trigliceridi come materiale di scorta energetica dell’organismo. Questo strato interviene nel processo di termoregolazione.

Annessi cutanei: Sono rappresentati dai peli, che con le ghiandole sebacee (acinose) costituiscono l’unità pilosebacea, dalle ghiandole apocrine e dalle ghiandole sudoripare eccrine (tubolari). Questi annessi sono distribuiti in modo non uniforme sulla superficie della pelle. Anche le unghie rientrano tra gli annessi cutanei, sono costituite dalla lamina ungueale, dalla matrice dell’unghia, dal letto ungueale, dal perionchio e dall’eponchio.

Mucose: anche le mucose presentano una struttura multistratificata, la differenza è che sono rivestite da uno strato di muco, dispersione acquosa di proteine (mucina). Sotto l’epitelio si trova la lamina basale, che lo connette a uno strato di tessuto connettivo denso e irregolare chiamato lamina propria. Tra le forme farmaceutiche ad applicazione cutanea si ritrovano: pomate (creme, emulsioni, unguenti, geli, paste), soluzioni, lozioni, spray, sistemi transdermici (TTS), lacche ungueali e shampoo.

Queste forme possono essere classificate come:

Solide – matite cutanee, polveri aspersorie.

Semisolide – unguenti, geli, paste, creme, schiume.

Liquide – soluzioni, sospensioni, emulsioni.

Preparazioni semisolide: Gli eccipienti di queste preparazioni devono avere requisiti specifici, ossia: avere una consistenza adeguata; una buona tollerabilità e l’assenza di potere allergizzante; una ridotta incompatibilità con altri costituenti; la capacità di favorire la penetrazione del principio attivo; una buona conservabilità e stabilità; devono essere facilmente lavabili o asportabili dalla cute; devono essere sterilizzabili.

Tra i lipofili si ritrovano:

ñ Grassi – di tipo animale o vegetale; esteri della glicerina con acidi carbossilici C10-C18.

ñ Vaseline naturali – derivati dalla rettifica del petrolio; n-paraffine con C16-C30 a catena lineare o ramificata disperse in una matrice cristallina costituita da idrocarburi.

ñ Vaseline artificiali – cere altofondenti e vaselina liquida (es plastibase, composto da polietilene e vaselina liquida).

ñ Siliconi – materiali sintetici; polidimetilsilossani contenenti legami Si-O e Si-C.

Eccipienti lipofili capaci di incorporare acqua sono lanolina e derivati. La lanolina è una miscela di idrocarburi, acidi grassi liberi, alcooli liberi (colesterolo 1-4%) ed esteri di acidi grassi superiori (miristico C14, cerotico C25) con alcooli alifatici sterolici e triterpenici.

Gli alcooli della lanolina sono ottenuti per idrolisi, separazione e purificazione della frazione contenente colesterolo ed altri alcooli triterpenici e sterolici. Hanno una migliore consistenza, purezza, conservabilità e un migliore potere emulsionante. La capacità di emulsionare acqua è data dall’effetto emulsionante del colesterolo.

Un saggio effettuabile per la lanolina è la capacità di incorporare acqua per effetto emulsionante. Si pongono 10g di lanolina in un mortaio e si aggiunge acqua in porzioni da 0,2-0,5ml agitando. Il punto di saturazione è raggiunto quando persistono alcune goccioline visibili e non incorporabili alla massa; devono essere assorbiti non meno di 20ml di acqua.

Tra gli eccipienti idrofili si hanno:

ñ  Polietilenglicoli (PEG) – derivati dell’ossido di etilene,

HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH,

liquidi o solidi in rapporto al peso molecolare: PEG400 liquido, PEG4000 solido ceroso.

ñ  Idrocolloidi – naturali (gelatina), semisintetici (carbossimetilcellulose), sintetici (bentonite, carbossipolimetilene, PVA, Veegum), agenti viscosizzanti o gelificanti.

Unguenti: Formulazioni caratterizzate da un veicolo a fase unica nel quale vengono disperse sostanze liquide o solide. Gli unguenti idrofobi incorporano solo piccolissime quantità di acqua o non ne incorporano affatto: sono preparati a base di grassi, oli, paraffine o siliconi. Sono occlusivi, non lavabili con acqua e untuosi. Possono assorbire facilmente farmaci lipofili.

Gentalyn 01,% – P.attivo: gentamicina solfato 0,166g. Eccipienti: metile p-idrossibenzoato, propile p-idrossibenzoato, paraffina liquida, vaselina bianca.

advantan – P.attivo: 6α-metilprednisolone aceponato 0,1g. Eccipienti: vaselina bianca, paraffina liquida, cera microcristallina, olio di ricino idrogenato.

Gli unguenti idrofobi che incorporano acqua contengono lanolina o suoi alcoli, vaselina idrofila, esteri del sorbitano.

Elocon – P.attivo: mometasone furoato 1mg. Eccipienti: glicole esilenico, glicole propilenico stearato, cera bianca, vaselina bianca, acqua depurata.

Cortison-chemicetina – P.attivi: idrocortisone acetato 2,5g, cloramfenicolo 2g. Eccipienti: paraffina liquida, lanolina anidra, vaselina bianca.

Gli unguenti idrofili hanno preparazioni che sono miscibili con l’acqua; non sono untuosi né occlusivi e sono lavabili. Sono a base di miscele di polietilenglicoli liquidi e solidi.

Betadine – P.attivo: iodopovidone. Eccipienti: PEG400, PEG4000, PEG6000, acqua depurata.

Creme o emulsioni: Sono sistemi dispersi in cui due fasi immiscibili vengono disperse l’una all’interno dell’altra per mezzo di tensioattivi. Possono essere idrofile (O/A), idrofobe (A/O), o doppie (A/O/A oppure O/A/O).

Locoidon (idrofilo) – P.attivo: idrocortisone butirrato 0,1g. Eccipienti: alcool cetilstearilico, PEG monocetiletere, olio di paraffina leggero, vaselina bianca, metil p-idrossibenzoato, acido citrico anidro, sodio citrato anidro, acqua distillata q.b.

Nerisona 0,1% – P.attivo: diflucortolone valeriato 0,1g. Eccipienti: poliossil-40-stearato, alcool stearilico, paraffina liquida, vaselina bianca, sodio edetato, polimero carbossivinilico, sodio idrossido, estere metilico dell’acido p-idrossibenzioco, estere propilico dell’acido p-idrossibenzoico, acqua depurata.

Geli: Sono sistemi dispersi solido/liquido composti da una fase disperdente trattenuta nella fase dispersa, che forma un reticolo tridimensionale (scheletro) costituito da macromolecole e miscele o aggregati ionici con un notevole grado di solvatazione. Sono considerati sistemi a fase unica in quanto non vi è un confine preciso tra la fase disperdente e quella dispersa.

I geli idrofili hanno come gelificanti idrocolloidi (amido, gelatina, agar, cellulose modificate, polimeri acrilici) e come fase liquida acqua, glicerina, PEG o miscele. I carbopol sono agenti gelificanti, polimeri basati sulla reticolazione e polimerizzazione dell’acido acrilico.

I geli lipofili hanno come gelificanti silice colloidale, stearato di alluminio e magnesio o paraffine microcristalline e come fase liquida lipidi fluidi (oli vegetali o animali, paraffina liquida).

Paste: Le paste presentano un alto contenuto di parte solida finemente dispersa in eccipienti idrofili o lipofili.

Schiume: Possono essere acquose o non acquose; stabili, con un reticolo tridimensionale di un film di molecole di tensioattivo, il propellente liquefatto è in forma emulsionata, di solito nella fase interna; a rapida rottura, presentano un agente schiumogeno (TA), un sistema solvente e un propellente nella fase esterna.

Le schiume stabili acquose contengono: principio attivo, olio, tensioattivo, acqua e propellente.

Le schiume stabili non acquose contengono invece: principio attivo, glicol propilenico, tensioattivo e propellente.

Le schiume evanescenti contengono:  principio attivo, acol etilico, tensioattivo, acqua e propellente.

Propellenti: idrocarburi, gas compressi. Si trovano in forma emulsionata nella fase interna e danno origine a schiume secche o più bagnate a seconda della percentuale. Se il propellente è nella fase esterna quando viene dispensato il prodotto è sotto forma di schiuma che poi collassa rapidamente in liquido (determinato dall’alcol).

Preparazione dei composti semisolidi, Raffinatrici a cilindri: Si usano per pomate con farmaci dispersi allo stato solido e pomate con farmaci in soluzione, con quantitativi di almeno 2-3 kg. Sono formate da tre cilindri lisci (in acciaio o porcellana dura) disposti sullo stesso piano; il cilindro di mezzo è in posizione fissa mentre le distanze del primo e del terzo cilindro sono regolabili. Anche la velocità di rotazione dei cilindri è diversa, quindi le particelle vengono ridotte di dimensioni grazie all’attrito. È opportuno iniziare con un prodotto ad alta concentrazione di solido e diluire gradualmente con l’eccipiente.

Controlli di qualità:

ñ  Sterilità.

ñ  Requisiti microbiologici delle preparazioni topiche.

◦ conta totale dei microrganismi aerobi vivi: non più di 100 batteri aerobi e funghi per g o ml.

◦ non più di 10 enterobatteri e di altri batteri gram – per g o ml.

◦ Assenza di pseudomonas aeruginosa.

◦ Assenza di staphylococcus aureus.

ñ  Dimensione delle particelle.

ñ  Massa o volume rilasciabile.

Saggi tecnologici:

ñ  Determinazione quantitativa dei p.a.

ñ  Stabilità chimica e fisica dei componenti.

ñ  Aspetto, colore e odore.

ñ  Perdita di acqua e di altri componenti volatili.

ñ  Caratteristiche reologiche (viscosimetri rotazionali, reometri ad estrusione).

ñ  pH (es: in emulsioni O/A e idrogeli pH=4-6).

ñ  Sensazione sulla pelle come untuosità e consistenza (penetrometro).

Il penetrometro è formato da un’asta mobile verticalmente alla quale si possono fissare aghi, microconi o coni a seconda della consistenza del prodotto. Si monta sull’apparecchio un cono e si porta la punta del cono a lambire il livello del prodotto. Si libera il cono che penetra nel prodotto e al termine del tempo prestabilito si legge la misura di penetrazione.

ñ  Tipo di emulsione.

ñ  Capacità di spandimento (estensometro).

L’estensometro consiste di due piastre di vetro sulle quali è riportata una scala in mm. Un determinato volume di pomata viene posto al centro di una piastra e sulla piastra superiore, ad intervalli di tempo, vengono posti dei pesi. Lo spandersi della pomata, all’aumentare dei pesi, è un indice della capacità di spandimento.

Penetrazione dei farmaci attraverso la cute: Si hanno varie vie di penetrazione: la via transeccrina, la via transebacea e la via transfollicolare sono le vie minori (1% dell’assorbimento); la via intercellulare e la via transcellulare invece sono le maggiori.

Diffusione: La diffusione è il meccanismo che permette il passaggio di un farmaco attraverso la barriera cutanea. La quantità di materiale M che passa attraverso una barriera di area S nell’unità di tempo è conosciuta con il nome di flusso J:

J = dM / S dt

Il flusso è proporzionale al gradiente di concentrazione dC/dx:

J = -D dC/dx

Perciò la prima legge di Fick può essere scritta come:

J = dM / S dt = D (C1 -C2) / h

Dove D è il coefficiente di diffusione,

calcolato come D = KT / 6πrη.

Il lag time è il tempo richiesto per stabilire un gradiente di concentrazione uniforme nella membrana:

tlag = h2 /6D

Si hanno molti fattori che influenzano la permeazione transdermica:

ñ  Proprietà chimico-fisiche:

◦ dimensioni molecolari (pm=800-1000).

◦ concentrazione (alla saturazione).

◦ coefficiente di ripartizione (>1).

◦ solubilità.

◦ pH.

ñ  Formulazione del veicolo.

ñ  Condizioni dello strato corneo:

◦ idratazione, integrità, spessore, temperatura,

◦ la presenza di patologie,

◦ l’età,

◦ la razza.

L’alterazione delle proprietà di barriera dello strato corneo può favorire l’assorbimento del farmaco. Si possono usare metodi chimici (promotori di permeazione carriers profarmaci) o fisici (ionoforesi sonoforesi microiniezione).

Promotori di permeazione: I promotori di permeazione  (enhancer) alterano la struttura della pelle modificando il coefficiente di diffusione (DMSO, azone). Si ha quindi l’aumento della solubilità del farmaco nella pelle influenzando K e P (alcool, chetoni macrociclici e lattoni).

Gli enhancer agiscono inserendosi sia nello strato lipidico che in quello acquoso della pelle, creando disordine e permettendo al farmaco di penetrare. Tra i promotori si ritrovano solventi come acqua, alcoli, glicol propilenico; e tensioattivi anionici, cationici e non ionici.

Ionoforesi: È l’aumento della mobilità di farmaci ionici attraverso la cute sotto l’influenza di un campo elettrico in grado di creare vie di passaggio transitorio (elettrorepulsione).

Sonoforesi: Si basa sull’Aumento della permeazione cutanea sotto l’influenza di un campo ultrasonico. Gli ultrasuoni sono vibrazioni acustiche con frequenza al di sopra della soglia dell’udito umano (20kHz) (cavitazione).

Microiniezione: Tecnica di somministrazione transdermica che consiste nell’applicazione sulla cute di microaghi. Formazioni rigide o semirigide, solide o cave, in grado di perforare gli strati superficiali cutanei creando vie di penetrazione supplementari per i farmaci. Possono essere unità singole (microaghi ipodermici) o serie di microaghi applicabili a sistemi transdermici tradizionali.

I microaghi hanno una lunghezza da 50 a 1000 μm; una forma variabile (piramidale, conica, cilindrica) e il materiale può essere silicone, metallo, vetro o polimeri. Si possono avere micropunte prive di cavità o microcapillari, percorsi internamente da canali o cavità.

Assorbimento transdermico dei farmaci: Vantaggi: assenza dei rischi connessi alla somministrazione per via endovenosa; mancata degradazione del farmaco nel tratto GI; assenza di metabolismo epatico di primo passaggio; concentrazione plasmatica costante e controllata nel tempo; possibilità di somministrazione continua di farmaci con breve t1/2; buona compliance da parte del paziente.

Svantaggi: Area di assorbimento limitata; limitazione a farmaci con opportune caratteristiche chimico- fisiche; ritardo nel raggiungimento di concentrazioni plasmatiche ottimali; possibile irritazione locale; fenomeni di tolleranza

I farmaci idonei sono quelli che per via orale danno luogo a:

ñ  irritazione GI.

ñ  decomposizione per metabolismo epatico.

ñ  formazione di metaboliti causa di effetti collaterali.

ñ  Farmaci che hanno un tempo di emivita corto e necessitano di frequenti somministrazioni.

I farmaci non idonei sono:

ñ  quelli per i quali sono necessarie dosi elevate ed un’azione immediata.

ñ  le concentrazioni plasmatiche si raggiungono con un certo ritardo.

ñ  farmaci o formulazioni che sensibilizzano o irritano la cute.

ñ  farmaci metabolizzati in maniera rilevante nella cute.

ñ  farmaci con caratteristiche chimico fisiche tali da non permeare la cute per diffusione.

 

 

 

 

 

 

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