Preparazioni Pressurizzate

L’aerosol è una forma farmaceutica contenente il farmaco dissolto, sospeso od emulsionato in un propellente o in una miscela di propellenti e solventi. È composto da componenti volatili quali propellenti con o senza solventi, e componenti non volatili quali principio attivo, solventi, agente disperdente o emulsionante, lubrificante (agisce sulla funzionalità della valvola erogatrice).

Vantaggi: prodotto pronto per l’uso, di facile utilizzazione; prodotto protetto da forme di contaminazione; somministrazione di una quantità precisa di principio attivo grazie alla presenza di una valvola dosatrice. Per quanto riguarda la via topica l’ utilizzazione di spray e di schiume riduce o elimina l’irritazione provocata dall’applicazione meccanica dei medicamenti sulla cute lesa.

Gli aerosol inalatori comprendono preparazioni liquide, solide o semisolide, destinate alla somministrazione di un principio attivo nelle vie aeree superiori (cavità nasale) o nelle vie aeree inferiori (polmoni) per ottenere un effetto locale o sistemico. La progettazione di un prodotto finito prevede la preparazione della formulazione e la scelta di un dispositivo adatto alla somministrazione.

Effetto locale: cortisonici, antistaminici, anticolinergici, vasocostrittori, mucolitici, broncodilatatori contro riniti, allergie, bronchiti, infiammazioni.

Effetto sistemico: i polmoni possono essere utilizzati come via di somministrazione per ottenere un effetto sistemico (somministrazione di peptidi, proteine); si ha il trasporto diretto tra la regione olfattiva della cavità nasale e il liquido cerebrospinale per ridotta attività enzimatica ed elevata permeabilità della mucosa polmonare. La via nasale è studiata per i farmaci diretti al SNC; si riesce ad evitare la barriera ematoencefalica che limita il passaggio dei soluti dal sangue al cervello rendendo problematico il raggiungimento di concentrazioni efficaci di farmaco nel SNC dopo somministrazione orale o parenterale.

Un farmaco ideale deve: avere buona solubilità in acqua; avere un basso peso molecolare; essere attivo a basse dosi; non essere irritante o dannoso; deve avere una forma farmaceutica che permetta la somministrazione nasale e un dispositivo che permetta la liberazione del farmaco nella cavità nasale. Un prodotto nasale è costituito dal farmaco, dalla formulazione e dal dispositivo. La sostituzione del dispositivo può portare a variazioni della biodisponibilità.

Assorbimento attraverso la mucosa nasale: 

Deposizione della formulazione sulla mucosa nasale:

• Liberazione del principio attivo dalla formulazione.

• Passaggio del principio attivo attraverso lo strato di muco.

• Trasporto del principio attivo attraverso le cellule epiteliali respiratorie e l’endotelio capillare.

La quantità e la velocità con cui un principio attivo viene assorbito attraverso la mucosa nasale determinano l’efficacia terapeutica della somministrazione nasale.

Fattori da considerare:

Caratteristiche chimico-fisiche del p.a:                                Forma farmaceutica (liquida/solida):

• peso molecolare,                                                                       • concentrazione del principio attivo,

• solubilità,                                                                                      • densità/viscosità,

• coefficiente di ripartizione,                                                  • pH, tonicità,

• pKa,                                                                                                • tossicità,

• stabilità,                                                                                        • natura degli eccipienti.

Fattori anatomici e fisiologici della cavità nasale:              Modo di somministrazione:

• flusso ematico,                                                                               • quantità somministrata,

• attività enzimatica,                                                                      • dimensione delle particelle,

• composizione del muco,                                                           • sito di deposito,

• velocità del flusso di muco,                                                     • distribuzione,

• clearance mucociliare,

• presenza di patologie,

Il parametro che viene utilizzato per caratterizzare dimensionalmente le particelle di un aerosol è il diametro aerodinamico (dae):

dae = d √ρ

d=grandezza della particella.

ρ =densità della particella.

Affinché le particelle di un aerosol vengano depositate nella cavità nasale senza raggiungere i polmoni devono avere un diametro superiore a 10 μm. Il diametro ottimale per una deposizione nasale è compreso tra 50 e 200 μm.

Via polmonare:

La quantità di farmaco e il suo sito di deposizione all’interno dei polmoni sono strettamente dipendenti dalle caratteristiche del paziente e dalle proprietà fisiche dell’aerosol:

ñ  dimensione delle particelle,

ñ  densità delle particelle,

ñ  forma delle particelle,

ñ  carica elettrica e igroscopicità delle particelle.

Tanto minore è la grandezza delle particelle tanto maggiore è la loro capaci, Bronchioli terminali 3-10 μm, Canali alveolari e alveoli polmonari meno di 3 μm.

Nebulizzatori:  Aerosol terapia tradizionale. Usati da pazienti non in grado di usare altri dispositivi. Si hanno nebulizzatori pneumatici ad aria compressa, si basano sul principio di bernulli; nebulizzatori ad ultrasuoni, non necessitano di gas, basta un cristallo piezoelettrico.

Il meccanismo si basa sulla trasformazione della soluzione acquosa contenente il farmaco in una nube di aerosol che viene inalata dal paziente. Sono semplici da usare, è facile ottenere goccioline molto piccole, si possono somministrare dosi superiori a 1 g; sono però difficilmente trasportabili, limitati al trattamento ambulatoriale ed hanno un costo più elevato degli altri dispositivi.

Inalatori pressurizzati (metered dose inhaler, MDI): Questi piccoli dispositivi sono in commercio da diversi anni sotto forma di bombolette pressurizzate di piccole dimensioni e di uso facile e rapido. Il farmaco è solubilizzato o sospeso nel liquido propellente costituito in passato da una miscela di clorofluorocarburi (CFC) e al giorno d’oggi da idrofluorocarburi (hydro-fluoro-alkane, HFA) addizionati a piccole quantità di tensioattivo per impedire l’aggregazione delle particelle.

Rilasciano una dose precisa di farmaco, la deposizione è riproducibile a livello dei polmoni; solo una piccola quantità della dose rilasciata arriva ai polmoni, hanno una elevata velocità delle particelle che supera il flusso inspiratorio. È difficile sincronizzare l’attuazione dell’aerosol con l’atto inspiratorio (buona capacità di coordinazione: è necessario aspirare esattamente nel momento in cui il farmaco esce dalla bomboletta), si può avere l’insorgenza di effetti collaterali conseguenti all’eccessiva deposizione del farmaco nell’orofaringe (candidosi orale, tosse).

Per ovviare all’inconveniente della sincronizzazione erogazione-inalazione, sono stati prodotti particolari aerosolpressurizzati (Autohaler), dotati di un meccanismo valvolare che si attiva automaticamente con flussi inspiratori di 30L/min. Per aumentare la quota polmonare del farmaco somministrato, sono disponibili vari tipi di camere distanziatrici interposte tra MDI e bocca del paziente per favorire la coordinazione e ottenere un ritardo tra attuazione e inalazione (Aerochamber-Markos, Volumatic, -Babyhaler- Glaxo, Ottoventi-Menarini, Jet-Chiesi).

Con l’impiego di camere distanziatrici di grosse dimensioni (750ml) è possibile quasi raddoppiare la quantità di principio attivo che raggiunge le vie aeree distali. Con il Babyhaler è possibile somministrare i farmaci anche a bambini molto piccoli (>6 mesi) nel corso di 5-10 atti respiratori.

Inalatori a polvere (dry powder inhaler, DPI): Dispensano la polvere in una corrente d’aria che il paziente inala. In commercio sono presenti 3 dispositivi che possono essere a dose singola (dose di farmaco dispensata in capsule di gelatina o in blister inseriti nel dispositivo) o multidose (serbatoio contenente un numero di dosi predeterminato e campionate dal dispositivo stesso durante l’attuazione).

Vantaggi: non necessitano coordinazione tra erogazione e inalazione perchè vengono aspirate con un normale atto inspiratorio, non contengono propellenti, hanno un costo più contenuto e una maggiore stabilità dei principi attivi, presenti in forma solida.

Svantaggi: contengono lattosio (può provocare irritazione delle vie aeree), la quantità erogata può variare in relazione alla igroscopicità o all’umidità.

Farmaci erogati: terbutalina e budesonide (Turbohaler); beclometasone, salmeterolo e fluticasone (Diskhaler).

Direct haler: Inalatore a polvere (DPI) nuovo, innovativo e brevettato in tutto il mondo; è predosato e il device trasparente consente di avere completa visibilità del livello di farmaco presente. Le dimensioni ridotte lo rendono facilmente trasportabile e comodo da usare. Non contiene conservanti (dispositivo monodose).

Il device è costruito in modo da sfruttare l’anatomia del paziente per migliorare l’efficacia del rilascio nasale e la compliance del paziente (principio brevettato NasalSeal). Quando il paziente soffia nell’estremità buccale del Direct Haler il passaggio tra la cavità orale e quella nasale si chiude, impedendo al farmaco di raggiungere sia la trachea che i polmoni.

Una volta che la valvola di flusso attivata con la pressione delle dita viene rilasciata, il rilascio della dose è completato e il passaggio naso-trachea si apre nuovamente.

Rilascio bidirezionale: Modificando il design dell’ugello, la dimensione delle particelle e la velocità del flusso il farmaco può essere direzionato in zone diverse della cavità nasale. Sono in corso studi di deposizione per direzionare farmaci al SNC usando la via nasale mediante l’utilizzo di ugelli modificati.

Eccipienti (diluenti, glidanti e lubrificanti):

ñ  Cellulosa microcristallina.

ñ  CMC.

ñ  Lattosio.

ñ  Polietilenglicoli.

ñ  Acido citrico e citrati.

ñ  Agenti solubilizzanti, conservanti, antiox.

Controlli di qualità: 

ñ  Uniformità di dose rilasciata – entro il +25% di quella dichiarata.

ñ  Dose di particelle fini – valutazione aerodinamica.

ñ  Numero di erogazioni per inalatore.

 

 

 

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