Preparazioni Suppositorie

le preparazioni suppositorie sono le preparazioni destinate alla vagina, all’uretra ed al retto. Il retto è la porzione terminale dell’intestino crasso (15-19 cm). La membrana mucosa dell’ampolla rettale, con cui vengono in contatto le formulazioni della via rettale, è costituita da uno strato di cellule epiteliali cilindriche prive di villi. L’ampolla rettale contiene un liquido, il cui pH (~ 7.2), non essendo tamponato, può variare in funzione della natura dell’eventuale medicamento introdotto.

Il retto è irrorato dalle vene emorroidali superiori, medie e inferiori; solo le superiori si collegano alla vena porta e al fegato, le medie e le inferiori la bypassano entrando direttamente nella circolazione sistemica. Si ha quindi un effetto di primo passaggio limitato. Vantaggi: via di somministrazione di farmaci ad azione locale e sistemica; somministrabile anche in caso di vomito; rapido effetto sistemico senza interferenza col cibo; ridotti effetti first-pass; evita l’inattivazione dei succhi gastrici; facilità di somministrazione ai bambini.

Svantaggi: possibile espulsione, scarsa tollerabilità soggettiva; modesta area di assorbimento con modesto contenuto di liquido; scarsa accettabilità. Si può avere sia un’azione topica sulla mucosa rettale (anestetica locale, antiinfiammatoria, decongestionante) che un’azione sistemica (antiinfiammatoria, antipiretica, analgesica).

Le preparazioni rettali sono “preparazioni destinate all’uso rettale allo scopo di ottenere un

effetto sistemico o locale, oppure a fini diagnostici.” si hanno:

ñ  Supposte.

ñ  Capsule rettali (capsule molli).

ñ  Soluzioni e sospensioni rettali.

ñ  Polveri e compresse per soluzioni e sospensioni rettali.

ñ  Preparazioni semisolide rettali.

ñ  Schiume rettali.

ñ  Tamponi rettali.

Supposte:

“Preparazioni solide a dose unica. La forma, il volume e la consistenza delle supposte sono adatti alla somministrazione rettale. Le supposte contengono uno o più principi attivi dispersi o disciolti in un eccipiente semplice o composto, che può essere solubile, dispersibile in acqua o che può fondere alla temperatura corporea. Eccipienti quali diluenti, adsorbenti, tensioattivi, lubrificanti, conservanti antimicrobici e coloranti, autorizzati dall’Autorità competente, possono essere aggiunti se necessario.”

Eccipienti per supposte:

I requisiti fondamentali sono: solidità e rigidità a Tamb; stabilità chimico-fisica; non irritanti; contrazione di volume; liquefazione alle condizioni rettali (2-3 ml di fase acquosa di secrezione viscosa a 37°C).

Classi di eccipienti:

ñ  Lipofili (p.f. 33-35°C); devono fondere a 37°C per rilasciare il p.a.

◦ Burro di cacao (eccipiente storico): grasso solido ottenuto per pressione a caldo dei semi torrefatti o non torrefatti del Theobroma cacao; solido giallognolo e ceroso dall’odore lieve e gradevole, costituito da una miscela di gliceridi con p.f. 31-34°C.

Svantaggi: polimorfismo, in base alla T di riscaldamento ed alla velocità di raffreddamento cristallizza in 4 diverse forme metastabili ( p.f. 18°C, p.f. 22°C, p.f. 28°C e p.f. 34.5°C), questo lo rende poco adatto ai processi industriali; reperibilità e costi; idrofobicità, non incorpora acqua; basso p.f. non adatto a paesi caldi; formazione di eutettici con molti farmaci.

◦ Gliceridi semisintetici solidi (Adeps Solidus): miscele di mono-, di- e tri- gliceridi di acidi grassi saturi (C10-C18) ottenuti per esterificazione di acidi grassi naturali con glicerolo o per transesterificazione di grassi naturali. Vengono descritti dall’indice I₂, (l’indice di iodio è la quantità di iodio in g fissata in opportune condizioni da 100g di sostanza grassa, l’invecchiamento e la cattiva conservazione determinano un indice più basso), dall’indice di saponificazione e di OH. (Witepsol^®, Suppocire^®, Novata^®).

Vantaggi: stabilità (saturazione, indice I2 < 3) no polimorfismo; costi ridotti (materie prime meno costose); modulazione dell’incorporazione di acqua (indice OH<50): al diminuire dei mono- e digliceridi, e quindi dell’indice OH, diminuisce la capacità di incorporare acqua. Tale proprietà può quindi essere opportunamente modulata.

ñ  Idrosolubili (pf anche > 37°):

◦ Glicoli polietilenici (PEG): miscele di glicoli polietilenici con PM compreso tra 1000 e 6000. È possibile modulare la composizione al fine di conferire le proprietà desiderate: PEG ad alto peso molecolare rallentano la dissoluzione. (Carbowax^®, Suppogen^®, Cremolan^®,…)

◦ Glico-stearato: glicerina solidificata con acido stearico: poco utilizzata perché igroscopica, soggetta ad inquinamento microbico e con numerose incompatibilità. Può rivelarsi irritante per la mucosa e, per questo motivo, il suo utilizzo è limitato all’induzione dell’evacuazione.

ñ  Idrodispersibili (o con tensioattivi)(pf anche > 37°):

Contengono tensioattivi non ionici in grado di autoemulsionarsi formando emulsioni O/A. Questa proprietà accelera la disaggregazione della supposta nell’ampolla rettale e l’assorbimento di farmaci poco solubili.

◦  Tween^® 61 (poliossietilensorbitan monostearato);

◦  Span^®, Arlacel® (sorbitan esteri di acidi grassi);

◦  Myrij^® (esteri poliossietilenici di acidi grassi);

Meccanismo di rilascio: Il passaggio rate-determining è rappresentato dalla ripartizione del farmaco tra eccipiente e muco rettale: i farmaci idrofili verranno rilasciati più velocemente da eccipienti lipofili; al contrario, i farmaci lipofili diffonderanno più velocemente da eccipienti idrofili.

Preparazione delle supposte: 

Compressione: miscelazione del farmaco con l’eccipiente fino a formazione di una massa morbida e successiva estrusione (metodica superata).

Fusione: il farmaco viene disperso nell’eccipiente fuso sotto agitazione e poi colato in stampi raffreddati. Farmaci poco solubili nell’eccipiente possono sedimentare durante la solidificazione.

Temperatura della massa fusa: la massa fusa viene versata negli stampi a solidificazione incipiente. Gli stampi sono opportunamente raffreddati per facilitare la solidificazione senza però che le supposte si frantumino (raffreddamento drastico). Condiziona la velocità di sedimentazione del F in sospensione. Eccipienti lipofili fusi sono basso viscosi, possono esserci fenomeni di sedimentazione durante la colata e negli stampi.

Viscosità: aggiunta di viscosizzanti (ex gel di silice, struttura reticolata nelle cui maglie rimane il F).

Gli stampi possono essere in PVC o Bivalve in metallo lubrificati con glicerina (eccipienti lipofili) o paraffina (eccipienti idrofili). Precisa dose di F per cui è necessario calcolare la quantità di eccipiente che addizionata alla dose di farmaco occupi il volume della supposta. Il riempimento delle valve avviene in modo volumetrico, quindi ogni volume deve contenere la quantità di farmaco richiesta.

Fattore di sostituzione: la quantità in grammi di eccipiente il cui volume corrisponde al volume di 1 g di Farmaco. Un grammo di farmaco sposta f grammi di eccipente. In pratica il fattore di sostituzione è dato dal rapporto tra la densità vera dell’eccipiente e quella del principio attivo.

F = densità eccipiente/densità farmaco.

Un grammo di farmaco occupa un volume diverso da quello occupato da un grammo di eccipiente; è quindi necessario tener conto del fattore di sostituzione.

Controlli di qualità:

ñ  Uniformità di massa.

ñ  Uniformità di contenuto.

ñ  Disaggregazione – si utilizza un cilindro di vetro nel quale è inserito un dispositivo costituito da due dischi forati in acciaio, distanziati di 30mm. Le supposte vengono inserite nel dispositivo e immerse in acqua a 37°C e capovolte ogni 10 min. Le supposte devono essere disaggregate, oppure rammollite cambiando forma dopo 30 min se contengono un eccipiente lipofilo, 60 min se l’eccipiente è idrosolubile.

ñ  Dissoluzione – si effettua con la cella a flusso continuo.

ñ  Determinazione del tempo di rammollimento – Tempo che passa prima che una supposta mantenuta in acqua rammollisca al punto da non offrire più resistenza quando venga applicato un peso definito.

ñ  Resistenza alla rottura (massa necessaria per romperle per P).