Somministrazione Parenterale

Che cos’è la somministrazione parenterale

Le preparazioni parenterali sono preparazioni per iniezione, infusione o impianto nel corpo umano o animale.

Si individuano: preparazioni iniettabili (V < 20ml), infusioni o soluzioni grande volume (V > 50ml), polveri per preparazioni iniettabili e infusioni, concentrati per preparazioni iniettabili e infusioni, gel per preparazioni iniettabili, impianti.

parenterale

Somministrazione parenterale – vantaggi e svantaggi

 Vantaggi: elevatissima biodisponibilità, rapidità della risposta, risposta riproducibile, eliminazione del passaggio gi.

Svantaggi: alti costi di produzione, reazioni avverse e bassa compliance (uso dell’ago).

Vie di somministrazione parenterale

  • Intramuscolare: Iniezione di soluzioni, sospensioni o emulsioni (V max 5 ml) di quasi tutti i farmaci nella massa muscolare striata (gluteo, deltoide, vasto laterale).
  • Endovenosa: Iniezione diretta nel torrente sanguigno (vena dell’avambraccio) per ottenere una risposta immediata o nel caso di farmaci irritanti per i tessuti. La velocità di introduzione   deve essere bassa e può essere variata per modulare la risposta terapeutica.
  • Sottocutanea: Iniezione nel tessuto adiposo sottostante il derma (V max 2 ml). Data la bassa irrorazione sanguigna l’assorbimento risulta più lento e la risposta compare più tardi.
  • Intracardiaca: Urgenza assoluta (ex adrenalina).
  • Intrarticolare: Per antinfiammatori nell’artrite.
  • Intradermica: Esami allergometrici.
  • Intrarteriosa: Mezzi di contrasto a scopo diagnostico.
  • Intratecale: Anestesia spinale o farmaci che non superano la barriera ematoencefalica.
  • Intraoculare: Farmaci che agiscono sul segmento posteriore dell’occhio.

Solventi per somministrazione parenterale

L’acqua PPI è acqua da utilizzarsi per la preparazione di prodotti iniettabili; si ottiene per distillazione dell’acqua depurata; è sterile ed apirogena ( 6.8< pH < 7.0). Viene mantenuta per non più di 3 giorni in contenitori di acciaio inox a T >70° e distribuita in continuo ricircolo. (FU Determinazione degli idrocarburi alogenati a basso PM).

L’acqua PPI sterile è acqua PPI apirogena e sterile già confezionata e venduta in farmacia per tutti gli usi che richiedono acqua sterile. Gli oli PPI sono oli vegetali liquidi, facilmente metabolizzati e resistenti all’irrancidimento (olio di mais, arachidi, sesamo, girasole, cotone). Hanno l’obbligo di essere riportati in etichetta. La FU XI prescrive:

  • Indice di acidita (<0.5) – gli acidi liberi di 1g di olio devono essere neutralizzati da 0,5mg di KOH.
  • Indice di perossidi (<5) – 40g di O2 attivo ogni kg di olio.
  • Percentuale di acqua (<0.3%) – metodo semimicro Karl-Fischer.

Si hanno anche veicoli miscibili con acqua utilizzati nel caso di farmaci insolubili. PEG 400/600, glicole propilenico, glicerolo, etanolo.

Coaudiuvanti nella somministrazione parenterale

Attività svolta Composti più usati e concentrazione usuale (%)
Anestetico locale Lidocaina (0,5-1,0); Alcool benzilico (1)
Antiossidante Acido ascorbico (0,01-0,1); butilidrossianisolo (0,01-0,02); Sodio bisolfito (0,1-0,15); tioglicerolo (0,1-0,15)
Sinergici di antiossidanti Acido citrico (0,005-0,01); Acido fosforico (0,005-0,01); Acido tartarico (0,01-0,02)
Chelante Sodio edetato (0,01-0,05)
Conservante Benzalconio cloruro ( 0,005-0,01); clorocresolo (0,05-0,1); Metil e propilparaben (0,1-0,2)
Isotonizzante Destrosio, mannitolo, sodio cloruro
Sospendente CMC soldica (0,1-0,5); IEC (0,1-0,5)
Supporto per polveri liofilizzate Glicocolla, lattosio, mannitolo, PVP (1-10)
Tamponi Acetato, citrato, fosfato
  • Conservanti: Antibatterici idonei possono essere aggiunti a: preparazioni multidose; preparazioni acquose preparate in ambiente asettico che non possono essere sterilizzate nel contenitore finale, salvo che il volume delle singole dosi sia superiore a 15 ml o per le preparazioni da iniettarsi nel liquido cefalorachidiano, per via intraoculare o intracardiaca.
  • Soluzioni: Possono essere sterilizzate per filtrazione o nel contenitore finale.
  • Sospensioni: Sono solo I.M. Sono importanti: le dimensioni delle particelle sospese; la tensione superficiale; stabilità, siringabilità e iniettabilità.
  • Emulsioni: Sono piuttosto rare per vari motivi: si ha unistretto numero di emulsionanti adatti (lecitina e fosfatidi); labilità delle emulsioni alla sterilizzazione; le goccioline devono avere dimensione < 1micron per evitare emboli.
    • A/O – estratti allergenici per s.c.
    • O/A – depositi i.m.
    • O/A – nutrienti e.v.
  • Polveri per preparazioni iniettabili: Si usano per farmaci poco stabili in soluzione; vengono commercializzati come polvere essiccata da sciogliere estemporaneamente con acqua PPI. Si usano anche per farmaci da somministrare in sospensione per prolungarne l’attività.

Come si preparano le polveri nella somministrazione parenterale

Le polveri sono preparate con 3 metodi:

  1. Cristallizzazione sterile, Il farmaco viene sciolto in opportuno solvente e precipitato per aggiunta di un non solvente miscibile. Seguono filtrazione ed essiccamento. È un metodo economico, ma è di facile inquinamento e la densità risulta variabile.
  2. Spray drying, Il farmaco in soluzione viene nebulizzato in corrente di aria molto calda. Il metodo è economico; si hanno dimensioni uniformi, un basso inquinamento ma produce calore.
  3. Liofilizzazione, Processo che avviene a bassissime temperature ed in condizioni di vuoto spinto in modo che l’acqua contenuta nel prodotto, previamente congelato, si trasformi in ghiaccio e sublimi passando dallo stato solido a quello di vapore. (Crio-essiccamento, crio-sublimazione, freeze-drying).

Si usa per l’essiccamento di sostanze termolabili; eliminazione di schiuma o bolle; formazione di un solido poroso (volume apparente simile a quello della soluzione di partenza) che si scioglie all’occorrenza con grande rapidità; evita fenomeni di coagulazione; prodotto resistente all’inquinamento batterico e ai cambiamenti enzimatici. Ha però costi elevati e si effettua solo in presenza di acqua.

  • Fase preparatoria: dissoluzione o sospensione nel solvente delle sostanze attive e dell’eventuale supporto (Mannitolo, NaCl, Lattosio, PVP).
  • Fase di congelamento: Congelamento a -30/-45°C; sono fondamentali la velocità di congelamento e la superficie da congelare.
  • Fase di essiccamento primario (sublimazione): si effettua il vuoto (0.1 mm Hg) e si procede al riscaldamento (2-5 °C sotto il punto triplo della miscela). Il calore necessario a rimpiazzare l’energia persa con la sublimazione (processo endotermico) viene fornito attraverso i ripiani in modo da mantenere il prodotto a temperatura costante; è necessario conoscere il valore della temperatura di eutettico perché il materiale sia perfettamente congelato. Il vapore acqueo si deposita direttamente come ghiaccio sui condensatori; si ha l’evacuazione progressiva del vapore prodotto.
  • Essiccamento secondario: desorbimento del solvente adsorbito per innalzamento di temperatura (40°C); l’umidità scende dal 7 all’1% circa del peso secco.
  • Fase conclusiva: eliminazione del vapore acqueo per condensazione; apertura della camera di liofilizzazione; chiusura delle fiale alla fiamma o dei flaconi con tappo a tenuta in materiale elastomero, capsula di alluminio e ghiera.

Controlli di qualità nella somministrazione parenterale

  • Sterilità – filtrazione su membrana o semina diretta.
  • Contaminazione particellare – Per le particelle non visibili (<50μm): intercettazione di un raggio luminoso; conta al microscopio. Per le particelle visibili (>50μm) si effettua la sperlatura, ispezione sotto luce contro un pannello nero e uno bianco.
  • Verifica dell’assenza di pirogeni – Sostanze capaci di provocare reazioni febbrili (ev), ottenuti per decomposizione e metabolismo di microorganismi non patogeni.

Procedimento: determinazione della temperatura corporea iniziale di ciascun coniglio; iniezione di una soluzione sterile della sostanza da esaminare nella vena marginale dell’orecchio; determinazione della temperatura massima cioè la T più alta registrata in ciascun coniglio nelle 3 ore successive l’iniezione.

La differenza tra la temperatura massima e la temperatura iniziale di ciascun coniglio rappresenta la sua risposta; se la temperatura è nel mezzo tra due risposte (es tra 1,15 e 2,65) si aumenta il numero di conigli.

Numero di conigli

Soddisfa al saggio se la somma non supera

Il prodotto non soddisfa al saggio se la somma supera

3

1,15°C

2,65°C

6

2,80°C

4,30°C

9

4,45°C

5,95°C

12

6,60°C

6,60°C

Ricerca delle endotossine batteriche

Le endotossine batteriche sono sostanze lipopolisaccaridiche ad alto PM (106 Dalton) prodotte dalla parete batterica dei gram(-) e rilasciate nell’ambiente circostante dopo autolisi del batterio. La catena polisaccaridica contiene una catena laterale antigenica; la parte lipidica detta lipide A è responsabile degli effetti tossici (aumento della T).

Tecniche per il saggio

Ci sono tre tecniche per il saggio:

  • la tecnica di gelificazione, basata sulla formazione di un gel;
  • la tecnica turbidimetrica, basata sullo sviluppo di torbidità dopo lo sfaldamento di un substrato endogeno;
  • la tecnica cromogena, basata sullo sviluppo di colore dopo lo sfaldamento di un complesso sintetico peptide-cromogeno.

LAL Test. La soluzione di un lisato di amebociti di Limulus polyphemus gelifica se addizionata di una soluzione contenente endotossine.

MCEC = K/M.

MCEC = Massima concentrazione endotossinica consentita espressa in UE/ml e varia a  seconda della via di somministrazione.

K = Quantità massima di endotossina che un uomo può ricevere per una data via di   somministrazione senza conseguenze patologiche (UE/kg/h).

M = Dose massima umana (ml/kg/h).

0.2 UE/kg/h per via intratecale; 5 UE/kg/h per le altre vie.

  • Volume estraibile – si applica a infusioni endovenose e preparati iniettabili. Il volume di riempimento del contenitore deve essere leggermente superiore a quello dichiarato in etichetta per consentire l’estrazione e la somministrazione del volume dichiarato in etichetta; al contempo l’eccesso non deve essere tale da rappresentare un rischio qualora tutto il contenuto fosse somministrato.
  • Siringabilità e iniettabilità.
  • Uniformità di contenuto.
  • Uniformità di massa (per polveri).

Confezionamento dei prodotti per somministrazione parenterale

Si effettua per la protezione, la presentazione e l’identificazione del prodotto. Il contenitore per uso farmaceutico è un oggetto che contiene o che è destinato a contenere un prodotto con il quale è, o può essere, in contatto diretto. La chiusura fa parte del contenitore. Deve avere trasparenza, inerzia chimica, impermeabilità e resistenza.

Vetro 

Ha un’alta protezione, è economico, ha una buona inerzia chimica, è impermeabile e rigido, non deteriora nel tempo. È però fragile e pesante. Il vetro può essere incolore o colorato per aggiunta di piccole quantità di ossidi metallici. In base alla Resistenza Idrolitica (resistenza a cedere all’acqua sostanze minerali solubili) si distinguono:

  • Tipo I: Vetro borosilicato (Neutro, 0,62mg di Na2O) con alta RI e agli sbalzi termici. Indicato per tutte le preparazioni parenterali e non, e per gli emoderivati.
  • Tipo II: Vetro silico-sodio-calcico (5,27mg di Na2O *)con alta RI dovuta ad opportuno trattamento della superficie. Indicato per soluzioni parenterali acquose acide o neutre.

* [(SiO3)2- 2Na+] + SO2 + ½ O2 + H2O → Na2SO4 + [2H+ (SiO3)2-]

  • Tipo III: Vetro silico-sodio-calcico con moderata RI. Indicato per preparazioni parenterali non acquose, per polveri parenterali e per preparazioni non parenterali.
  • Tipo IV: Vetro silico-sodio-calcico con bassa RI. Indicato per preparazioni solide ed alcune semisolide e liquide non parenterali.

Materiali plastici

Hanno una buona leggerezza, resistenza, adattabilità; ma sono permeabili e possono rilasciare costituenti, sono deformabili.

  • Polietilene – si forma dalla polimerizzazione dell’etilene sotto alta pressione in presenza di ossigeno ed iniziatori che formano radicali liberi come catalizzatori. Impiegato per preparazioni oftalmiche e parenterali.
  • Polipropilene – è costituito dall’omopolimero del propilene e dal copolimero del propilene con l’etilene. Impiegato per preparazioni oftalmiche e parenterali.
  • Polivinilcloruro plastificato (PVC) – si forma dalla polimerizzazione del cloruro di vinile monomero plastificato con esteri dell’acido ftalico. Impiegato per emoderivati e soluzioni acquose per infusione endovenosa. Non indicato in presenza di lipidi poiché questi sono in grado di estrarre i plastificanti.
  • Etilvinilacetato (EVA) – è un copolimero puro, privo di plastificanti, incapace di cedere monomeri. Indicato per miscele nutritive complete destinate alla nutrizione parenterale totale.

Chiusure in materiale elastomero

Sono costituite da prodotti organici macromolecolari ottenuti per polimerizzazione, poliaddizione o policondensazione di sostanze naturali (ex caucciù) o di monomeri sintetici; vengono poi addizionati additivi quali vulcanizzanti, acceleratori, stabilizzanti, pigmenti, ecc.

Presentano un ridotto adsorbimento dei componenti della preparazione a contatto con la chiusura, hanno una bassa cessione di sostanze inquinanti alla preparazione.

Saggi: caratteristiche chimiche e caratteristiche meccaniche.

  • Tipo I: soddisfano le specifiche più rigorose e sono da preferire.
  • Tipo II: avendo proprietà meccaniche per usi speciali ( ex perforazioni multiple) non possono soddisfare specifiche rigorose.

Ambienti per la preparazione di iniettabili somministrazione parenterale

Locali destinati solo a questo uso, progettati e costruiti per rispondere a norme standardizzate (GMP, Good Manufacturing Practice). Il personale è addestrato a comportamenti standardizzati.

Classe

Ricambi di aria per ora

N° massimo consentito di particelle per m3

> 0,5μm              >5μm

N° massimo consentito di microorganismi viventi (UFC) per m3

A (flusso laminare)

Flusso (verticale) 0,3m/s oppure flusso (orizzontale) 0,45m/s

 

3500                            0

Inferiore a 1

B

5 – 20

3500                            0

5

C

5 – 20

350000                  2000

100

D

5 – 20

3500000              20000

500

Le linee guida CE classificano i locali in base al numero di particelle viventi o inerti (>0.5!m) per unità di volume d’aria.

Aree di lavorazione

Prodotti non sterilizzati nei contenitori finali

Prodotti sterilizzati nei contenitori finali

Locali di vestizione del personale addetto al riempimento

B

D

Locali preparazione soluzioni

D

D

Locali preparazione componenti (contenitore primario)

C

C / D

Locali riempimento e chiusura

B

C

Zone e punti di esposizione del prodotto all’ambiente (soluzione e componenti)

 

A

 

A

Si deve lavorare in asepsi e si deve effettuare il  controllo delle principali fonti di inquinamento:

  • Materiali: ex acqua.
  • Personale: addestrato al tipo di lavorazione; in locali separati deve indossare camici, maschere, copricapi, guanti e copriscarpe sterili e di materiale che non ceda fibre (doccia di aria in flusso laminare).
  • Aria: impiego di filtri per trattenere microrganismi e particelle secondo due metodiche:
    • Filtrazione a flusso d’aria convenzionale: l’aria filtrata viene immessa per mezzo di una pompa dalla parte alta di una parete e fatta uscire dalla parte bassa di una parete opposta (filtri fibrosi).
    • Filtrazione a flusso d’aria laminare: l’aria penetra attraverso una parete a filtri (filtri HEPA, filtri di profondità, fibrosi, impediscono il passaggio del 99.99%di particelle di diametro di 0.3 micron) ed esce attraverso la parete opposta (ex da soffitto a pavimento).

La pressione è superiore a quella esterna; si ha il controllo di umidità e temperatura; si usano lampade UV.

 

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