Gaba e Glutammato

Buona parte della neurotrasmissione è dovuta a composti non monoamminici. In particolare anche alcuni aminoacidi possono essere neurotrasmettitori: i due principali solo GABA e glutammato.

Recettori Gaba

Buona parte della neurotrasmissione è dovuta a composti non monoamminici. In particolare anche alcuni aminoacidi possono essere neurotrasmettitori: i due principali solo GABA e glutammato.

GABA e glutammato hanno ruoli opposti sul SNC.

Il glutammato è un neurotrasmettitore eccitatorio, attiva i neuroni su cui agisce; le strategie basate su questo tipo di trasmissione sono ancora limitate in farmacoterapia.

Recettori Ionotropici

Si hanno due tipi di recettori glutammatergici:    

ionotropici e metabotropici. Esistono tre tipi di recettori glutammatergici ionotropici, analoghi per funzione,  canali cationici che depolarizzano la cellula post-sinaptica (segnale eccitatorio).

La differenza tra i tre tipi di recettori è data dal profilo farmacologico, si comportano diversamente a seconda degli stimoli esogeni:

•  Recettori kainato, attivati dall’acido kainico.

•  Recettori NMDA (N-metil-diaspartato), recettori su cui agiscono anche gli anestetici dissociativi come chetamina opcp.

•  Recettori AMPA (acido α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico).

L’acido glutammico è anche il precursore del GABA, una decarbossilasi rimuove il gruppo carbossilico vicino al gruppo amminico con formazione del GABA.

Questo aminoacido è il più importante  neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso. Il GABA viene prodotto, immagazzinato, liberato e la via principale di estinzione è legata alla ricaptazione. La ricaptazione avviene però ad opera di due meccanismi collocati in siti diversi: nel neurone presinaptico (come noradrenalina ecc) e ricaptazione da parte di cellule   gliali, capaci di mettere in atto un efficace meccanismo.

Viene catabolizzato ad opera della GABA-α-chetoglutarato transaminasi.

La semialdeide succinica ottenuta viene ulteriormente metabolizzata ad acido succinico, per poi entrare nel ciclo di krebs.

I recettori del GABA, analogamente a quelli del glutammato, sono sia ionotropici che metabotropici.

Recettori GABA_B

I recettori metabotropici sono noti come GABA_B. La stimolazione di questi recettori è finalizzata a poche applicazioni terapeutiche, tra cui la dipendenza da sostanze. I GABA_B sembrano inibire il rilascio di dopamina a livello del nucleus accumbens, sembra che sia in grado di inibire la gratificazione indotta dal consumo di etanolo. Il primo farmaco attivo su questa via è il baclofen; un altro agente, per tanti anni sottovalutato, è l’acido γ-idrossi-butirrico (GHB, usato come droga da stupro).

È un farmaco alcool-mimetico più  maneggevole, è quindi difficile andare in overdose. Si hanno effetti legati a ansia, stordimento, amnesia anterograda, confusione mentale ma senza effetti anestetici. Dosi calibrate sono una risorsa importante per contenere i sintomi dell’astinenza da alcool.

Tutti i recettori GABA_B sono accoppiati a proteinaG_i (inibisce l’adenilato-ciclasi).

I recettori ionotropici sono i GABA_A e GABA_C. I GABA_A sono recettori-canale con effetto iperpolarizzante, sono associati a canali del Cl^–. Solo in pochi gruppi di neuroni si ha l’effetto opposto, per diversa ripartizione della concentrazione di cloruro l’apertura di questi canali provoca un effetto eccitatorio (neonati e anziani).

Recettori GABA_A

Il GABA_A è un recettore con architettura analoga a tutti i recettori canali: è un eteropentamero, ogni  proteina che lo compone attraversa la membrana quattro volte; le subunità sono di cinque tipi (α, β, γ, δ, ε) e ogni tipo ha diversi sottotipi (6α, 4β, 3γ, non si conoscono quelli delle δ e ε); una configurazione frequente è α-β-α-β-γ.

Legame per farmaci

Questi recettori hanno molti siti di legame per i farmaci:

•  Sito per il GABA (forse sulle α), riconoscibile dal punto di vista farmacologico perché si lega a macromolecole come muscimolo (agonisti esogeni) o bicucullina (antagonista).

•  Sito per i barbiturici; la sua attivazione produce un effetto GABA-mimetico. Ha un’azione deprimente non selettiva sul SNC; dosi molto basse danno una inibizione dei centri inibitori, aumentando le dosi si hanno sedazione, sonno, narcosi, anestesia, coma irreversibile e depressione dei centri bulbari con paralisi respiratoria e cardiocircolatoria.

•  Sito per l’etanolo; non si sa quale sia la sua collocazione, però è necessaria la presenza della subunità γ affinché sia prodotto un effetto.

•  Sito per le benzodiazepine; aumentano la potenza del GABA migliorando l’affinità tra il GABA e il suo sito di legame. Il recettore per le benzodiazepine è anche il sito su cui agiscono sostanze endogene chiamate β-carboline, che si             comportano in modo diametralmente opposto, sono modulatori allosterici negativi, producendo la perdita di affinità del GABA al suo recettore. Il meccanismo di potenziamento dato dalle benzodiazepine è legato al GABA, perciò tende ad una autolimitazione.