Carenza di Collagene VI
Il collagene VI, codificato da tre geni distinti (COL6A1; COL6A2; COL6A3), è una proteina che arricchisce la matrice pericellulare, in particolare nell’endomisio del muscolo scheletrico.
Mutazioni del collagene VI sono legate a tre malattie. Il tipo e la gravità della malattia dipende dal sito di lesione genica, tuttavia non è affatto chiaro nell’uomo la corrispondenza tra genotipo e fenotipo. Le tre malattie sono:
Il collagene VI, codificato da tre geni distinti (COL6A1; COL6A2; COL6A3), è una proteina che arricchisce la matrice pericellulare, in particolare nell’endomisio del muscolo scheletrico.
Mutazioni del collagene VI sono legate a tre malattie. Il tipo e la gravità della malattia dipende dal sito di lesione genica, tuttavia non è affatto chiaro nell’uomo la corrispondenza tra genotipo e fenotipo. Le tre malattie sono:
a) Miopatia di Bethem, AD: è caratterizzata dalla retrazione a livello delle articolazioni interfalangee delle ultime 4 dita accompagnata da debolezza muscolare con perdita progressiva di forza;
b) Malattia di Ullrich sclerotonica, AR: è caratterizzata da retrazioni accompagnate da lassità delle articolazioni. Questa malattia può portare a morte per insufficienza diaframmatica;
c) Miosclerosi di Bradley: le retrazioni dominano il quadro della malattia e i pazienti non riescono quasi a muoversi.
Istologicamente si nota mionecrosi: i nuclei residui appaiono raggruppati. Si notano inoltre fenomeni rigenerativi caratterizzati dalla presenza di nuclei in posizione centrale. Il quadro di necrosi non coinvolge solo il muscolo ma tutti i tessuti in cui il collagene VI è importante. La rigenerazione ha più o meno effetto a seconda del potenziale del tessuto.
Esperimenti su cavie con mutazioni del collagene VI hanno evidenziato che isolando le fibre muscolari, 7 su 10 si contraevano in maniera regolare ma le restanti apparivano corrotte e si contrevano con forza molto minore rispetto al normale. Nelle fibre alterate i mitocondri apparivano alterati con inclusi densi. Il sarcolemma invece non aveva invece alcuna alterazione e questo è sorprendente se si considera che il collagene VI è una proteina extracellulare. Ad un’osservazione più approfondita si nota che vi è un disturbo del reticolo sarcoplasmatico e che i nuclei hanno la classica morfologia dei nuclei di cellule in apoptosi.
La separazione delle cariche nei mitocondri è fondamentale per la loro struttura. Esistono dei composti lipofili e fluorescenti con carica positiva (TMRM+) che si concentrano nei mitocondri, avendo questi una carica di -180 mV, molto maggiore di quella del citoplasma che è di circa -60mV.
I protonofori e i disaccoppianti disaccopiano la respirazione abbassando il potenziale elettrico. In questo caso il TMRM+ esce dai mitocondri e dalle cellule. La fibra va inoltre in contrattura per carenza energetica (simil rigor-mortis). Le fibre dei topi geneticamente modificati (KO) rispetto a quelli WT mostravano gli stessi valori di fluorescenza nei mitocondri. Tuttavia bloccando l’ATP sintetasi di un mitocondrio WT esso non si depolarizza mentre ciò succede nei mitocondri dei topi KO. Il quadro tornava normale se le fibre prevelate dai topi KO corrotte venivano piastrate sul collagene VI.
Spiegazione:
I muscoli dei topi malati non si contraggono con difficoltà ma faticano a rilasciarsi poiché vi è un problema energetico che preclude il riaccumulo di calcio nel reticolo sarcoplasmatico. Probabilmente una deficienza di collagene VI altera un segnale (probabilmente via integrine) provocando una disfunzione mitocondriale: aumento graduale del poro PTP, si verifica perdita di metaboliti e graduale perdita della funzione ATP sintetasica a favore di quella ATP litica. Molto ATP viene perciò consumato per mantenere intatti i potenziali di membrana. La carenza energetica preclude la possibilità al reticolo sarcoplasmatico di riaccumulare calcio.
Come in un circolo vizioso l’aumentata concentrazione di calcio citoplasmatico aumenta il tempo di apertura del PTP, peggiorando la situazione.
La ciclosporina A, rimediando la disfunzione mitocondriale, riesce a guarire i topi.
