Presenza di ovaie normali e strutture mülleriane, associate a genitali esterni ambigui. Il grado di mascolinizzazione dipende dallo stadio di differenziazione al momento dell’esposizione ad aumentati livelli circolanti di androgeni.
Presenza di ovaie normali e strutture mülleriane, associate a genitali esterni ambigui. Il grado di mascolinizzazione dipende dallo stadio di differenziazione al momento dell’esposizione ad aumentati livelli circolanti di androgeni.
Iperplasia surrenalica congenita (CAH): trasmissione autosomica recessiva.
Deficit sintesi cortisolo → ↑ ACTH ed iperplasia surrenalica
Difetti I-III: surreni (virilizzazione)
Difetti IV-VI: blocchi sintesi cortisolo e steroidi sessuali (surrene e gonade).
Maschio → mascolinizzazione incompleta; Femmina → virilizzazione lieve o nulla (Pseudoermafroditismo maschile
Deficit di P450c21 idrossilasi: gene che codifica la 21-idrossilasi sul braccio corto del cromosoma 6.
2 geni: P450c21A “pseudo-gene” non funzionante → 21-idrossilasi efficace
P450c21B (21α-idrossilasi)
Deficit di P450c21B → mutazioni puntiformi (75%), delezioni o “conversioni geniche”. Il gene del difetto del P450c21 non è legato al complesso supergenico HLA, ma sono stati trovati alcuni sottotipi HLA specifici: Bw51 (virilizzazione semplice), Bw47 (forma con perdita di sali) e B14.
a. Tipo I-Deficit di P450c21 idrossilasi con virilizzazione: alterata sintesi di cortisolo, ↑ ACTH, ↑ androgeni surrenalici
Feto femminile: prima della 12a settimana di gestazione: ↑ livelli androgeni surrenalici → fusione labioscrotale ed aumento volume clitorideo; dopo la 12a settimana → clitoridomegalia
Feto maschile: nessuna anormalità strutturale dei genitali esterni alla nascita, pene aumentato
Difetti lievi dell’attività del P450c21: sintomatici (insorgenza tardiva o non-classica) o asintomatici (forma “criptica”)
Deficit di P450c21 “non classico”: forma più comune.
– Femmine: genitali femminili normali alla nascita, senza alterazioni elettrolitiche, virilizzazione (adolescenza o prima), aumento volume clitorideo, sindrome dell’ovaio policistico, irregolarità mestruali, acne, irsutismo ed età ossea avanzata
– Maschi: normali genitali maschili alla nascita, rapida crescita e maturazione ossea avanzata, prematura crescita dei peli pubici ed ascellari (infanzia), precocità sessuale, testicoli piccoli, ↑ massa muscolare, bassa statura (precoce saldatura epifisi)
b. Deficit di P450c21 con virilizzazione e perdita di sale: ridotta secrezione di cortisolo (femmine → mascolinizzazione severa; maschi → macrogenitosomia) e di aldosterone → iponatriemia, iperkaliemia, acidosi, disidratazione e collasso vascolare
c. Deficit di P450c11 idrossilasi (virilizzazione con ipertensione): seconda forma più comune di CAH (5-8%)
↓produzione di cortisolo, con conseguente ↑ di ACTH,
ipersecrezione di 11-deossi-corticosterone (ipertensione) e 11-deossi-cortisolo
↑ androgeni surrenalici (virilizzazione)
Sono stati identificati 2 geni sul braccio lungo del cromosoma 8:
– P450c11β codifica enzima 11-idrossilasi espresso zona fascicolata e reticolata (ACTH-dipendente), che media l’11-idrossilazione dell’11-deossicortisolo a cortisolo e il DOC a corticosterone (virilizzazione ed ipertensione)
– P450c11AS codifica enzima aldosterone sintetasi (angiotensina-dipendente) espresso zona glomerulare, dove media la 11-idrossilazione, la 18-idrossilazione e la 18-ossidazione (perdita di sali)
Deficit di P450 aromatasi: deficit della conversione a livello placentare degli steroidi C19 ad estrogeni → ↑ livelli di testosterone e mascolinizzazione dei genitali esterni femminili nel feto.
Assenza di pubertà, ipogonadismo ipergonadotropo, ovaie policistiche, virilizzazione, osteoporosi e bassa statura.
