Presenza di testicoli, con dotti e genitali esterni non completamente mascolinizzati.
Deficit secretorio di testosterone dovuto a:
mancata differenziazione testicolare (disgenesia testicolare);
mancata secrezione di testosterone o di fattore inibente i dotti mülleriani;
mancata risposta del tessuto bersaglio al testosterone o al DHT ad all’ormone antimulleriano;
mancata conversione del testosterone a DHT
Presenza di testicoli, con dotti e genitali esterni non completamente mascolinizzati.
Deficit secretorio di testosterone dovuto a:
mancata differenziazione testicolare (disgenesia testicolare);
mancata secrezione di testosterone o di fattore inibente i dotti mülleriani;
mancata risposta del tessuto bersaglio al testosterone o al DHT ad all’ormone antimulleriano;
mancata conversione del testosterone a DHT
Assenza di risposta testicolare ad LH ed hCG
In generale, la differenziazione sessuale dipende dalla produzione di testosterone da parte delle cellule di Leydig.
Secrezione del testosterone → hCG placentare ed LH
Mutazione omozigotica nell’esone 11 del gene del recettore per l’LH, mutazioni nel sito di legame dell’LH, che interessano l’attivazionedelle proteine G ed il trasporto post-sintesi.
Fenotipo variabile (genitali esterni femminili, micropene, genitali maschili normali ed ipogonadismo ipergonadotropo alla pubertà)
Trattamento dipende dall’età al momento della diagnosi e dall’entità della mascolinizzazione.
Errori congeniti della biosintesi di testosterone
a. Deficit di StAR ed iperplasia surrenalica congenita (Pseudoermafroditismo maschile, infantilismo sessuale ed insufficienza surrenalica):
difetto nella conversione del colesterolo a Δ5-pregnenolone → grave insufficienza surrenalica e gonadica
Mutazioni proteina di regolazione della steroidogenesi (StAR), necessaria al trasporto del colesterolo dall’esterno all’interno della membrana mitocondriale, il sito del P450scc.
Maschi: genitali esterni femminili (o ambigui), tasca vaginale cieca, dotti genitali maschili ipoplasici.
Femmine: genitali normali
b. Deficit di 3β-idrossi-steroido-deidrogenasi e Δ5-isomerasi (Pseudoermafroditismo maschile o femminile ed insufficienza surrenalica):
difetto nella conversione dei 3β-idrossi-Δ5-steroidi a 3-cheto-Δ4-steroidi → deficit di secrezione testosterone, aldosterone, cortisolo ed estradiolo (forma completa)
2 geni sul braccio corto del cromosoma 1:
– 3β-idrossi-steroido-deidrogenasi tipo I (placenta, tessuti periferici)
– 3β-idrossi-steroido-deidrogenasi tipo II (gonadi, ghiandole surrenali)
I maschi presentano normale pubertà maschile e ginecomastia
c. Deficit di P450c17, deficit della 17α-idrossilasi (Pseudoermafroditismo maschile, infantilismo sessuale, ipertensione ed alcalosi ipokaliemica): difetto dell’enzima 17α-idrossilasi → alterata sintesi cortisolo e steroidi sessuali (17-idrossiprogesterone e 17-idrossipregnenolone)
↑ secrezione di corticosterone e deossicorticosterone (DOC) → ipertensione, ipokaliemia ed alcalosi
Femmine XX → normale sviluppo dei dotti interni e dei genitali esterni, infantilismo sessuale (↑ gonadotropine)
Maschi → genitali ambigui (alterata sintesi di testosterone)
d. Deficit di P450c17 (deficit della 17,20-liasi): tale enzima è responsabile della scissione del Δ5-17α-idrossipregnenolone a deidroepiandrosterone (DHEA). Maschi → pseudoermafroditismo (causa deficit testosterone); femmine 46,XX → alterata sintesi e secrezione degli steroidi sessuali.
e. Deficit di 17β-idrossi-steroido-ossidoreduttasi (Deidrogenasi):
difetto dell’enzima 17-idrossi-steroido-ossidoreduttasi NADPH-dipendente (responsabile della conversione dell’androstenedione a testosterone e dell’estrone ad estradiolo). Maschi → genitali esterni femminili o ambigui (deficit testosterone), sviluppo dei dotti maschili, assenza delle strutture mulleriane, con una tasca vaginale cieca e testicoli inguinali o intra-addominali.
Trattamento dipende dall’età al momento della diagnosi e dal grado di ambiguità dei genitali esterni.
Alterazioni a livello dei tessuti bersaglio androgeno-dipendenti
L’assenza di effetto androgenico può dipendere da anormalità dell’attività della 5α-reduttasi, della trasformazione del complesso steroide-recettore, nel legame con il recettore del DHT, del legame del complesso recettore-ligando al DNA o della traslocazione, trascrizione o esportazione.
Resistenza degli organi bersaglio agli androgeni (difetti a livello dei recettori androgenici e a livello post-recettoriale)
o Sindrome da resistenza completa agli androgeni e sue varianti (femminilizzazione testicolare): cariotipo 46,XY, testicoli presenti bilateralmente, assenza o ipoplasia dei dotti di Wolff, genitali esterni femminili, con ipoplasia del clitoride e delle piccole labbra, tasca vaginale cieca, assenza delle strutture di derivazione dei dotti mülleriani. Alla pubertà si sviluppano i caratteri sessuali secondari femminili, ma non compare il menarca, lieve virilizzazione, sviluppo di mammelle ed habitus femminile.
I pazienti con resistenza completa agli androgeni sono eterogenei per quanto riguarda il legame del DHT al recettore degli androgeni.
o Sindrome da resistenza incompleta agli androgeni e sue varianti (Sindrome di Reifenstein): fenotipi diversi a seconda del grado di mascolinizzazione (genitali esterni ambigui o genitali maschili ipoplasici). Tipo fenotipico più comune → maschile con ipospadia perineo-scrotale, ginecomastia, testicoli piccoli, azoospermia. ↑ LH, testosterone ed estradiolo.
o Resistenza agli androgeni negli uomini con normali genitali maschili: infertilità (unica manifestazione)
Difetti nel metabolismo del testosterone a livello dei tessuti periferici
o Deficit di 5α-reduttasi (ipospadia perineo-scrotale con pseudovagina): trasmissione autosomica recessiva ed il difetto enzimatico presenta eterogeneità genetica (assenza dell’attività enzimatica oppure enzima determinabile, ma instabile).
Forme più gravi → piccolo fallo ipospadico, scroto bifido, seno urogenitale, tasca vaginale cieca, testicoli inguinali o labiali. Alla pubertà (passaggio dell’identità sessuale da femmina a maschio) → ↑ masse muscolari, ↑ volume del pene, ↑ testicoli, spermatogenesi, ↑ livelli testosterone ed LH.
Pseudoermafroditismo maschile disgenetico (Genitali ambigui dovuti a gonadi disgenetiche): difettosa gonadogenesi dei testicoli → sviluppo ambiguo dei dotti genitali, del seno urogenitale e dei genitali esterni.
Associazione a nefropatie degenerative ed ipertensione, a tumore di Wilms (Sindrome di Denys-Drash) (reni e testicoli disgenetici)
o Sindrome della regressione testicolare: la cessazione della funzione testicolare durante la differenziazione sessuale può causare varie sindromi cliniche, in rapporto al momento in cui cessa l’attività testicolare (pazienti XY, in cui il deficit è avvenuto prima dell’ottava settimana di gestazione → genitali interni ed esterni femminili; pazienti con “anorchia”, cioè “testicoli scomparsi”, in cui i testicoli vengono persi durante le fasi tardive della gravidanza)
sindrome da persistenza del dotto di Müller: carattere autosomico recessivo. Assenza di sintesi da parte delle cellule del Sertoli del fattore inibente i dotti mülleriani oppure difetto nella risposta del dotto al fattore.
Sostanze chimiche ambientali: ↑ esposizione durante la gravidanza ad “estrogeni” presenti nella dieta sia naturali che di contaminazione chimica (↑ malattie dello sviluppo e della funzionalità del tratto urogenitale nei maschi).
