Sono stati studiati molti farmaci ad azione antitumorale e anche per essi si sono osservati effetti molto variabili in corrispondenza di alcune varianti genetiche.
Sono stati studiati molti farmaci ad azione antitumorale e anche per essi si sono osservati effetti molto variabili in corrispondenza di alcune varianti genetiche.
Un chemioterapico in genere agisce sul ciclo cellulare, cioè cerca di agire su cellule che hanno un attiva proliferazione come quelle dei tumori, però quelle tumorali non sono le uniche cellule che hanno una proliferazione attiva, questi farmaci hanno una proliferazione attiva, questi farmaci hanno un’azione anche su tessuti sani come ad esempio il SISTEMA EMATOPOIETICO, la pelle, l’apparato gastro-intestinale, il muscolo cardiaco quest’ultimo in particolare è molto sensibile a questi farmaci .
I chemioterapici sono sostanze che vengono somministrate per un tempo piuttosto lungo, ci possono essere sia effetti acuti che cronici; in generale sono sostanze molto tossiche hanno un range terapeutico molto ristretto.
L’IRINOTECANO che è un profarmco antitumorale perché interferisce con la divisione cellulare, la sua forma attiva è detta SN-38 e viene inattivata a livello del fegato dalla URIDINA TRIFOSFATO GLUCOSIL TRANSFERASI (UGT).
Questo enzima è variabile il polimorfismo più comune è nella regione del TATA BOX dove c’è un numero di ripetizioni TA che può essere lungo 6-7 unità. La mutazione ha un effetto sulla capacità di trascrizione del gene e l’allele a 7 ripetizioni è quello che ha una minore espressione e c’è una minore attività enzimatica e maggiori effetti collaterali dovuti alla somministrazione dell’IRINOTECANO, mentre l’allele a 6 ripetizioni ha una maggiore tolleranza al farmaco.
Questo passaggio metabolico è meno efficiente si accumula più SN-38 attivo, l’azione antitumorale è prolungata ma è anche aumentato l’effetto tossico. I soggetti omozigoti o eterozigoti per la variante a 7 ripetizioni hanno una attività più bassa ed una maggiore tossicità.
Il 5-FLUOROURACILE è un altro composto che viene utilizzato nella terapia antitumorale e ha un meccanismo di azione diverso perché va ad interferire con la sintesi delle pirimidine e viene incorporato al posto della timidina nel DNA e al posto dell’uridina nell’RNA. Ha un effetto antimetabolico nello sbilanciare il pool dei metaboliti perché si forma meno timidina trifosfato (meno nucleotide disponibile) che è un effetto diretto dell’incorporazione errata negli acidi nucleici.
Il 5-fluorouracile viene monofosfato attraverso la via normale del recupero delle pirimidine e agisce anche come inibitore dell’enzima TIMIDILATO SINTETASI (TS) (via indiretta). La TS è l’enzima che trasforma la deossiuridina monofosfato nella deossitimidina monofosfato , cioè questo enzima opera la timidilazione utilizzando come donatore il metilene tetraidrofolato (THF); se questa reazione è bloccata c’è un eccesso di uridina monofosfato (o di fluoro uridina monofosfato) e un difetto di deossitimidina monofosfato conseguentemente, per effetto del bilanciamento del pool dei nucleotidi la mancanza di timidina scombina anche la via delle purine che si blocca. Questo è il meccanismo d’azione fondamentale come antitumorale.
Il 5-fluorouracile inibisce l’azione della TS in quanto proprio dove questo enzima aggiunge il gruppo metile c’è un fluoro e ciò blocca la reazione.
La cellula che si trova in carenza di timidina monofosfato comincia a soffrire e si avvia verso l’apoptosi, in più la TS viene sottratta ad un’altra sua funzione molto importante che è quella di regolare la traduzione di altri geni coinvolti nel ciclo cellulare c’è una serie di eventi a cascata dipendono dal blocco della TS.
La TIMIDILATO SINTETASI che dovrebbe reagire normalmente con la deossiuridina monofosfato, ma invece trova il sito bloccato dalla fluorodeossiuridina e non può ricevere il metilene dal THF. LA TS è poilimorfica nella regione fiancheggiante il 5’ in due posizioni tra 212 e 202 e tra 228 e 221.
Questa posizione ha funzione di ENHANCER per cui la mutazione che è una ripetizione in più di un segment di 28pb (il quale può essere di 2 ripetizioni oppure di 3) ha le seguenti conseguenze: quando le ripetizioni sono 3 la funzione enhancer è ridotta, quando invece sono 3 l’espressione è maggiore; ci sono anche altre varianti ma sono più rare. La variante 3 è associata ad una maggiore concentrazione dell’enzima che fa si che l’effetto bloccante del 5-fluorouracile sia meno efficiente e questi soggetti saranno più resistenti all’azione del 5-fluorouracile.
I soggetti che hanno 2 ripetizioni hanno una minore attività enzimatica l’effetto del farmaco è maggiore, ma c’è anche una maggiore tossicità sistemica poiché le 2 ripetizioni saranno in tutte le cellule e non solo in quelle tumorali.
