Un’altra serie di esempi riguarda una patologia molto diffusa, che di per sé non è nemmeno definibile come una patologia, ma è prodromica a tutta una serie di altre patologie cioè l’IPERTENSIONE.
Un’altra serie di esempi riguarda una patologia molto diffusa, che di per sé non è nemmeno definibile come una patologia, ma è prodromica a tutta una serie di altre patologie cioè l’IPERTENSIONE.
Si tratta di una condizione subdola, che spesso rimane non diagnosticata per la mancanza di sintomi specifici, che può avere gravi conseguenze su molti organi, in particolare sul sistema cardiocircolatorio. L'ipertensione spesso viene combattuta cercando di ridurre la pressione con diversi farmaci che agiscono su diversi bersagli, senza che si riesca a risalire alla causa primaria. Si cerca di aggredire il problema con più linee di attacco, utilizzando farmaci diuretici, beta-bloccanti, inibitori del sistema ACE, antagonisti del calcio e bloccanti del recettori dell’ATII sistema renina-angiotensina, in modo da ottenere un risultato che è appunto quello di ridurre la pressione sanguigna.
Il sistema in cui la renina prodotta dal rene agisce sull'angiotensinogeno prodotto dal fegato dal fegato che viene convertito in angiotensina I. Questa a sua volta viene convertita in angiotensina II dall’enzima ACE (enzima di conversione dell’angiotensina). L’angiotensina II va ad agire sui recettori che si trovano in varie cellule, tra cui anche nelle cellule endoteliali di rivestimento dei vasi, producendo una vasocostrizione, con un aumento della pressione. In alternativa, agendo sui recettori del surrene la AT2 viene convertita in Aldosterone che agisce con un meccanismo a feedback negativo sul rilascio della renina. il sistema regola la pressione con un percorso circolare che mantiene l’equilibrio tra la concentrazione di renina e di angiotensina.
I diversi farmaci vanno ad agire su vari punti di questo sistema per favorire l’equilibrio, che in un soggetto iperteso è fondamentalmente sbilanciato.
I β-BLOCCANTI, propranololo,carvedilolo, bisoprololo, metoprololo, pindololo, etc., hanno un azione sui recettori β-adrenergici che hanno l’effetto di ridurre la pressione sistemica e la contrattilità cardiaca. Il loro effetto farmacologico è mirato a proteggere il cuore dallo sforzo eccessivo causato dall'ipertensione che può sfociare nello scompenso cardiaco. L'uso di questi farmaci è particolarmente indicato nei soggetti a rischio di patologie cardiovascolari in presenza di elevati livelli di angiotensina II, che si realizzano in conseguenza di un polimorfismo del gene ACE. Si tratta di un in/del di 287bp nell’introne 16 che nei soggetti omozigoti D/D è associato ad una maggiore attività ACE.
I recettori beta-adrenergici sono il bersaglio dell’azione dei β-bloccanti nella terapia dell’ipertensione e dell’insufficienza cardiaca, ma anche dei broncodilatatori usati nella terapia dell’asma, e degli antistaminici nelle allergie. I recettori beta-adrenergici sono in molti tessuti, tra cui le cellule cardiache dove controllano la contrattilità muscolare del cuore in risposta alle catecolamine. L’azione dei β-recettori può causare un aumento della forza di contrazione del miocardio, il risultato è che la quantità di sangue che viene pompata è aumentata, o un aumento della frequenza di contrazione. Se il cuore viene sovrastimolato, sia a livello di tasso di contrazione che di forza di contrazione, c’è il rischio che di pericolose aritmie.
Alcuni polimorfismi dei recettori beta-adrenergici sono molto interessanti dal punto di vista farmacogenetico, in particolare i più frequenti che sono nel recettore adrenergico β1 ADRB1 Arg389Gly (C1165 G) e Ser49Gly (A145 G).
Alcuni polimorfismi interessano la porzione extracellulare e altri quella intracellulare. In particolare il polimorfismo ADRB1 Arg389Gly che è associato ad una variazione della risposta ai betabloccanti, cioè i soggetti che in omozigosi portano l’allele (Arg) più raro hanno una maggiore sensibilità del muscolo cardiaco alla stimolazione del recettore, con un maggiore rischio di ipertensione, di malattie coronariche e anche di infarto e di scompenso cardiaco. Tuttavia in questi soggetti il trattamento con β-bloccanti deve essere eseguito con cautela perché i loro recettori, per effetto della mutazione, sono ipersensibili all’azione del farmaco e rischiano ipotensione (collasso cardiocircolatorio) ed un eccessivo rallentamento del ritmo cardiaco (bradicardia).
Ancora una volta il legame tra l’effetto del bersaglio molecolare nella patogenesi e l’azione del farmaco è eccessiva laddove quel bersaglio è più reattivo.
Il miglioramento ottenuto dopo sei mesi dall’inizio della terapia con carvedilolo la differenza da due gruppi di soggetti con insufficienza cardiaca. Il miglioramento della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è molto più evidente nei soggetti più a rischio, portatori dell'allele Arg389β1AR. Un altro studio in relazione al polimorfismo Gly389Argβ1AR ci mostra che il calo pressorio (SBP=pressione sanguigna sistolica) dopo somministrazione del beta-bloccante atenololo è particolarmente marcato nei soggetti che portano l’allele Arg389 rispetto ai portatori dell’allele Gly389.
Risultati analoghi sono stati ottenuti per il recettore adrenergico β-2, anch’esso polimorfico e multifunzionale: trasduzione di segnali ormonali, indotti dal neurotrasmettitore serotonina e da altre molecole. Sono noti numerosi polimorfismi, di cui due che portano ad una sostituzione amminoacidica sono i più comuni ADRB2 Gly16Arg (G46 A) e Gln27Glu (C79 G) e sono associati ad una scarsa risposta ai beta-bloccanti. Inoltre nella regione 5’, si trova una sequenza che codifica per BUP (Beta Upstream Peptide di 19 aa) che regola l’espressione del recettore e anche questa è polimorfica (Arg19Cys).
Oltre alla suscettibilità ai farmaci antipertensivi, questi recettori sono anche coinvolti nell’efficacia dei farmaci antiasma. Il problema dell’asma, come l’ipertensione, è che può insorgere con meccanismi patogenetici diversi. le vie aeree vengono ostruite dal muco e da un eccessiva proliferazione della muco, le vie aeree ostruite alla lunga danno un effetto progressivamente degenerativo del tessuto polmonare. L’ispessimento della parete fa sì che un polmone asmatico sia inefficiente dal punto di vista della respirazione. Il tessuto già sofferente e meno efficiente diventa sempre più inefficiente. Anche in questo caso è necessario intervenire per evitare la degenerazione del tessuto.
Una delle classi di farmaci che vengono utilizzate come broncodilatatori è quella dei β2-agonisti, che come i β-bloccanti, vanno ad agire sui recettori β2-adrenergici, anche se con un effetto antitetico. I β2-agonisti sono farmaci hanno un’efficacia limitata nel tempo e alla lunga il tessuto si desensibilizza (tachifilassi), riducendo il numero di recettori.
Il polimorfismo Arg16Gly è molto comune (circa il 70% della popolazione) ed è associato ad una diminuita espressione del recettore e ad una minore risposta al trattamento con farmaci beta-2 agonisti. Per esempio, in bambini trattati con albuterolo la risposta misurata in spirometria come FEV (Forced Expiratory Volume) dei soggetti con genotipo omozigote Gly/Gly è cinque volte più bassa che nei soggetti con genotipo Arg/Arg.
