MULTI DRUG RESISTENCE (MDR) è un fenomeno di resistenza intrinseca o acquisita da cellule esposte ad un farmaco, in genere usato nella terapia antiblastica, che mostrano la capacità di espellere ad un tasso più elevato non solo quel farmaco, ma anche farmaci non correlati da un punto di vista strutturale e funzionale. Per esempio cellule tumorali resistenti alla colchicina, un inibitore della tubulina, risultano scarsamente sensibili anche ad altri chemioterapici, quali la doxorubicina, l’actinomicina D e gli alcaloidi della vinca, che non condividono lo ste
MULTI DRUG RESISTENCE (MDR) è un fenomeno di resistenza intrinseca o acquisita da cellule esposte ad un farmaco, in genere usato nella terapia antiblastica, che mostrano la capacità di espellere ad un tasso più elevato non solo quel farmaco, ma anche farmaci non correlati da un punto di vista strutturale e funzionale. Per esempio cellule tumorali resistenti alla colchicina, un inibitore della tubulina, risultano scarsamente sensibili anche ad altri chemioterapici, quali la doxorubicina, l’actinomicina D e gli alcaloidi della vinca, che non condividono lo stesso meccanismo d’azione.
L’aumento di efflusso riveste un ruolo critico nella limitazione dell’accumulo di diversi farmaci e può conferire una resistenza multipla. Questa forma di resistenza crociata è un fenomeno complesso proprio perché non c’è relazione tra i farmaci ed è stato a lungo studiato fino a che è stata trovata un trasportatore, codificato dal gene MDR1, che è deputato al trasporto di un ampio spettro di substrati esogeni (xenobiotici).
I trasportatori che hanno un ruolo nella MDR sono proteine codificate dai geni della familgia ABC (ATP-binding cassette), un’ampia famiglia di proteine transmembrana che legano ATP e usano l’energia per facilitare il trasporto di diverse molecole attraverso tutte le membrane. In particolare la proteina PgP o glicoproteina P, codificata dal gene MDR1, è spesso sovraespressa nelle cellule neoplastiche, causando una marcata resistenza a molti chemioterapici proprio a livello delle cellule bersaglio, con il risultato che viene ridotta la loro capacità terapeutica.
Il gene MDR1 (o ABCB1) codifica per un canale di membrana la cui apertura e chiusura è regolata dall’ATP. Questo canale, molto simile per struttura al CFTR, è costituito da 12 domini idrofobici e da due siti catalitici per l'ATP, che forniscono l'energia necessaria per il trasporto (trasportatori primari) verso l’esterno della cellula oppure verso l’interno di organelli intracellulari. Se la PgP è difettosa, per effetto di un inibitore o perché è inattivata da una mutazione, si può avere un accumulo intracellulare del farmaco e un aumento degli effetti tossici, soprattutto in farmaci con un ristretto intervallo terapeutico.
La PgP si trova localizzata in numerosi distretti anatomici dove svolge numerose funzioni:
– Regola l’assorbimento a livello intestinale, epatico e renale favorendo il trasferimento del farmaco dagli enterociti al lume intestinale, o dagli epatociti al canale biliare, o dalle cellule del tubulo prossimale al lume tubulare, avviandone l’escrezione attraverso le feci, la bile o le urine.
– Regola la distribuzione ai vari tessuti, per es. nel circolo sanguigno, nei testicoli, al di là della barriera emato-encefalica per es. gli antiepilettici o di quella materno-fetale a protezione del feto da sostanze tossiche.
– A livello del sangue favorisce l’eliminazione del farmaco dai linfociti.
