Nella prima fase siamo nella FASE di INDUZIONE dove si fa una chemioterapia che ha l’obiettivo di “sfoltire”un po’ il campo di cellule mieloma tose, ma questa non è la vera e propria fase aggressiva. Uno dei protocolli più usati era DAV oggi sostituita con un cocktel di farmaci meno aggressivi in quanto l’insorgenza è molto alta in pazienti anziani i quali sopportano con maggiore difficoltà la chemioterapia, oggi si usa in prima linea anche un farmaco nuovo che ha dato delle risposte molto positive.
Nella prima fase siamo nella FASE di INDUZIONE dove si fa una chemioterapia che ha l’obiettivo di “sfoltire”un po’ il campo di cellule mieloma tose, ma questa non è la vera e propria fase aggressiva. Uno dei protocolli più usati era DAV oggi sostituita con un cocktel di farmaci meno aggressivi in quanto l’insorgenza è molto alta in pazienti anziani i quali sopportano con maggiore difficoltà la chemioterapia, oggi si usa in prima linea anche un farmaco nuovo che ha dato delle risposte molto positive.
A questa prima fase segue una DASE di MOBILIZZAZIONE e di LEUCOAFERESI ovvero si mobilizzano le cellule staminali del midollo e per aumentare la concentrazione nel sangue periferico si fa un prelievo, questo prelievo servirà agli ematologi nella fase di TRAPIANTO dove verranno trapiantate le cellule staminali per ripopolare il midollo osseo, perché dopo la leucoaferesi viene fatta una FASE di CONDIZIONAMENTO che è la vera e propria chemioterapia che ha l’obiettivo di sradicare il clone neoplastico, vien fatta con un agente alchilante come il MELPHALAN che agisce creando dei cross-linking, lega insieme i 2 filamenti in fase di replicazione e questo crea dei problemi e induce le cellule all’apoptosi.
Dopo la fase di condizionamento di passa al TRAPIANTO per il ripopolamento del midollo osseo il quale è devastato dalla fase di condizionamento e appunto senza trapianto si avrebbe l’aplasia; il vantaggio di fare la leucoaferesi è quella di fare l’autotrapianto con le cellule del paziente stesso ed evitare i problemi legati al trapianto da donatore che invece si avrebbero, tuttavia si fa anche quello. A livello clinico c’è una discussione sempre aperta all’opportunità di fare un solo ciclo di trapianti o due trapianti, una volta fatto il trapianto si va al MANTENIMENTO: ci sono diversi protocolli molto soggettivi che cambiano da caso a caso, non c’è un protocollo standard definito comunque l’obiettivo è quello di mantenere la risposta alla terapia il più lungo possibile.
Dal punto di vista clinico tutto il protocollo viene valutato in maniera tale da avere delle variabili di risposta, alla fine l’obiettivo della farmacogenetica è andare a descrivere, in qualche modo, attraverso un dato genetico quella che è la differenza tra chi risponde ad un protocollo terapeutico e tra chi non risponde.
La risposta clinica si valuta con dei criteri definiti che evidenziano 4 classi di risposta:
– (CR) COMOLETE REMISSION;
– (PR) PARTIAL REMISSION;
– (SD) STABLE DISEASE;
– (PD) PROGRESSIVE DISEASE.
Intuitivamente si capisce che chi ha una remissione completa o parziale della malattia può essere considerato rispondente e chi ha una malattia stabile ovvero non ha avuto beneficio dalla chemioterapia o addirittura è in progressione viene considerato non rispondente; queste sono caratteristiche che si valutano a livello chimico cioè quello che si fa è la biopsia midollare e si valutano le infiltrazioni di plasmacellule, perché questa è una malattia per cui a livello molecolare rimane sempre a un livello definito MALATTIA MINIMA RESIDUA che si rileva con una PCR per cui anche i pazienti che hanno una remissione completa o parziale sono sempre positivi per la malattia minima residua. Altre variabili che si valutano sono i SURVIVAL cioè sono i tempi do sopravvivenza. Il primo descrive la sopravvivenza in risposta rispetto ad una terapia, si valutano dal momento in cui il paziente passa ad uno stadio di RECIDIVA e de non è rispondente non entra mai in una progressione libera ma viene definito subito REFRATTARIO.
Si può definire sia in PROGRESSION FREE dal tempo in cui inizia il trattamento che TTP (TIME TREATMENT PROGRESSION).
La sopravvivenza (OVARELLA SURVIVAL) si valuta dalla data di diagnosi che si può valutare o in maniera aperta fino alla morte o ponendo un cutoff in termini di tempo durante il periodo di osservazione in maniera compatibile a quella che è l’evoluzione della malattia, noi abbiamo valutato per un periodo di 5 anni dalla data di diagnosi che è la speranza di vita media dalla data di diagnosi della malattia.
Quali sono i problemi che si hanno quando si va a pensare ad uno studio di farmacogenetica?
Intanto non si usa il farmaco solo ma una miscela di farmaci diversi come il protocollo DAV cioè sono una insieme di farmaci diversi che hanno effetti diversi e è difficile in questo senso valutare l’effetti di uno soltanto e molto spesso si ha un effetto ridondante cioè tutti hanno la funzione di aggredire in generale la cellula che si divide piuttosto che un target specifico come un recettore o essere metabolizzati da enzimi specifici.
L’ipotesi di fondo è questa, cioè il diverso funzionamento di trasportatore di membrana determina una differenza nella concentrazione dei farmaci all’interno della cellula e spiegare le differenze nella risposta terapeutica.
