Questo sistema è stato scoperto in seguito alla comprensione del THC e del suo effetto che aveva su gli organismi, in particolare sull’uomo, in seguito alla scoperta del meccanismo d’azione di THC si sono scoperti recettori specifici per tale molecola all’interno del nostro organismo.
Successivamente sono stati scoperti anche gli ENDOCANNABINOIDI, ovvero molecole che si legano agli stessi recettori a cui si lega THC ma che sono molecole endogene prodotte all’interno del nostro organismo.
Questo sistema è stato scoperto in seguito alla comprensione del THC e del suo effetto che aveva su gli organismi, in particolare sull’uomo, in seguito alla scoperta del meccanismo d’azione di THC si sono scoperti recettori specifici per tale molecola all’interno del nostro organismo.
Successivamente sono stati scoperti anche gli ENDOCANNABINOIDI, ovvero molecole che si legano agli stessi recettori a cui si lega THC ma che sono molecole endogene prodotte all’interno del nostro organismo.
Questo sistema può essere rappresentato dagli endocannabinoidi, i più frequenti sono:
2-ARACHIDONIL-GLICEROLO e ANANDAMIDE, gli altri sono molecole molto simili hanno la stessa via di sintesi dei due.
A livello di struttura il recettore CB1 e il recettore CB2 hanno una grande analogia tra di loro ma si trovano in zone differenti nell’organismo.
In ultimo dobbiamo considerare anche gli enzimi che sono responsabili della sintesi e della via di degradazione degli Endocannabinoidi, in particolare uno degli enzimi più importanti è il FAAH che determina la degradazione dell’ANANDAMIDE in ACIDO ARACHIDONICO
I meccanismi di sintesi e degradazione degli endocannabinoidi:
– sintesi dell’ANANDAMIDE, costituita da due step: 1) formazione di 2-Arachidonilgliceril estere che verrà idrolizzata ad AMADAMIDE. 2) Una volta ottenuta l’ANANDAMIDE dopo che si è legata ai nostri recettori CB1 o CB2 o ad altri recettori (es. GPCRSS) verrà degradata grazie agli enzimi FAAH
– sintesi di 2-ARACHIDONIL-GLICEROLO anche lui sintetizzato in due step con idrolasi e gosfolipasi che partendo da fosfolipidi determinano la formazione di 2-ARACHIDONIL-GLICEROLO.
Il 2-ARACHIDONIL-GLICEROLO è una molecola molto importante in quanto la sua degradazione tramite l’enzima ciclossigenasi-2 (COX-2) determina la formazione della PROSTAGLANDINA importantissima per tutto quel che riguarda il processo infiammatorio. Anche il 2-ARACHIDONIL-GLICEROLO si lega a CB1 o CB2 o GPCRSS e una volta che ha svolto la su funzione viene degradato dall’ enzima MAGL.
Il 2-ARACHIDONIL-GLICEROLO e l’ANANDAMIDE sono gli endocannabinoidi più presenti nel nostro organismo ma hanno funzioni diverse: il 2-ARACHIDONIL-GLICEROLO è un agonista completo sia di CB1 che di CB2, mentre l’ANANDAMIDE è un agonista parziale.
I recettori di questo sistema sono:
– CB1 distribuito a livello del SNC, soprattutto nell’ipotalamo, nella corteccia cerebrale , nel midollo spinale, ma anche nei polmoni, nei reni e nell’apparato riproduttivo maschile e femminile. THC ad es. p un agonista si lega sia a CB1 che a CB2 e una delle conseguenze del legame con CB1 è un’azione antiemetica, blocca la nausea e il vomito ha anche un’azione antiossidante, immuni depressiva , antinfiammatoria, analgesica e stimolante per l’appetito.
– GPCRSS definito “recettore orfano” in quanto è stato visto che gli endocannabinoidi si legano a lui ma non si è ancora riuscito a caratterizzarlo completamente. È espresso nell’ippocampo, nella parete dei vasi sanguigni
– TRPV1 è un altro recettore molto importante nel sistema, il suo ligando è l’ANANDAMIDE , è un recettore dei vanilloide, è un recettore canale ed è attivato dalla molecole base del peperoncino e anche da un pH<5 e da una T>46°C. Questi recettori si trovano espressi nelle radici dorsali del midollo spinale e nel SNC (ipotalamo e ippocampo)
– CB2 è un recettore molto simile a CB1 ma è espresso solo nel sistema immunitario e nel SNC è espresso solo nella microglia che è la regione adibita alla risposta immunitaria.
La microglia normalmente si trova nello stato RESTING (inerte), una volta che riceve un segnale di stress da parte di un neurone passa ad uno stato ATTIVATED (attivato), si determina così l’innesco della risposta immunitaria attivazione dei macrofagi, NK e altre molecole, si ha la migrazione dei macrofagi verso il sito di infezione che è mediata appunto dal recettore CB2. Studiare CB2 significa studiare varie malattie, che possono quali la depressione in quanto un prolungamento dello stato infiammatorio a livello del SNC può determinare uno squilibrio di neurotrasmettitori che sono fondamentali per una corretta regolazione del sistema nervoso; può essere utili anche per studiare l’obesità, la sclerosi multipla che regola anche tutto quello che riguarda l’equilibrio della locomozione; ma anche studiare l’osteoporosi, il diabete e studi di fertilità maschile e femminile.
Del recettore è importante studiare in genere sia la sua espressione in una determinata cellula sia l’eventuale presenza di polimorfismi che possono alterare la sua capacità di agire.
Abbiamo SNP che non determinano la variazione dell’aminoacido, mentre 3 SNP sono missenso, ovvero il cambiamento di un nucleotide determina il cambiamento di un aa e può determinare un problema nel meccanismo d’azione di CB2 stesso; ovviamente dobbiamo andare a vedere dove si trovano questi SNP lungo la catena aminoacidica e identificare la nostra mutazione in quella che è la struttura finale del recettore stesso.
