Sono tanti, molti antitumorali che sono stati i più studiati, e altri che agiscono a livello del SNC, gli antiepilettici (per esempio la FENITOINA).
Sono tanti, molti antitumorali che sono stati i più studiati, e altri che agiscono a livello del SNC, gli antiepilettici (per esempio la FENITOINA).
Sono noti anche numerosi inibitori della PgP che vengono utilizzati proprio per aumentare la concentrazione nei distretti corporei particolarmente protetti come il SNC. Per esempio è stato osservato un incremento dell’azione centrale della loperamide, un oppiode ad azione periferica che è substrato della PgP in volontari sani che hanno assunto il farmaco insieme con la chinidina, un inibitore del trasportatore.
Esistono anche diversi induttori di interesse farmacologico quali il DESAMETASONE e RIFAMPICINA, ma anche induttori come l’IPERICO che è una sostanza naturale usata molto in erboristeria.
A livello dei polimorfismi è stato visto che ce ne sono tanti, in particolare ne sono stati studiati 2:
– C3435T che è silente (sostituzione che no corrisponde a nessun cambiamento di aa);
– G2677T polimorfismo associato a cambiamento di aa.
Contrariamente all’opinione corrente riguardo al fato che un polimorfismo silente non abbia effetto sull’azione del gene il polimorfismo C3435T ha generato una vasta serie di studi proprio perché è stato visto essere associato ad una serie di fenomeni a cominciare dal fatto che c’è un aumento dell’attività della proteina in corrispondenza del polimorfismo.
Ci sono 2 possibili spiegazioni:
1. A livello di RNA il polimorfismo abbia un effetto di modificare la configurazione della molecola in modo che sia più facilmente traducibile e corrisponderebbe ad una maggiore attività enzimatica corrispondente o ad una maggiore sintesi della proteina;
2. In realtà il polimorfismo è silente però si trova in aplotipi, in combinazione con altri polimorfismi che invece sarebbero quelli effettivamente responsabili della maggiore attività. Anche questo in vitro ma anche in vitro si è visto che il polimorfismo è in associazione preferenziale con alcune combinazioni alleliche e non con altre.
Il dibattito tra queste ipotesi che potrebbero anche essere entrambe vere è tutt’ora aperto. Da studi riguardanti questi 2 polimorfismi è stato visto che intanto i polimorfismi hanno una diversa distribuzione nelle popolazioni il primo C3435T si trova con elevata frequenza nei soggetti di origine africana mentre è più basso tra gli europei. I portatori dell’allele selvatico (CC) hanno una migliore risposta agli antiepilettici e anche agli antitumorali e ciò sarebbe riconducibile al fatto che c’è una maggiore attività enzimatica rispetto alla variante (TT) e i soggetti omozigoti (TT) avrebbero una minore concentrazione a livello cellulare. Nel secondo polimorfismo G2677T invece, il rapporto tra la concentrazione e la dose è più basso nei soggetti (GG) e questo potrebbe essere una spiegazione.
A livello della barriera intestinale l’azione della PgP può essere particolarmente importante avere questa isoforma diversa dovuta ai diversi polimorfismi, si è visto che le concentrazioni plasmatiche per esempio della DIGOSSINA, farmaco usato nella terapia cardio-vascolare, nei pazienti (TT) cioè quelli con l’allele con alta attività sono più alte per diminuzione dell’espressione della PgP a livello della mucosa intestinale.
Resta però importante nel caso della PgP il fatto che essendo un gene sensibile all’azione di molti farmaci e di molte sostanze componenti della dieta, le differenze che si vedono associate ai polimorfismi possono essere in gran parte coperte dalla’azione d i altri farmaci che hanno questo effetto di induttore.
Se una sostanza viene somministrata per via orale deve passare la barriera intestinale con effetto di biotrasformazione del farmaco da parte di CYP3A4 che riduce la dose effettiva del farmaco e c’è un altro effetto dovuto alla PgP che riduce anch’essa la concentrazione del farmaco, per cui a livello del circolo sanguigno la concentrazione effettiva è molto ridotta. A livello del fegato c’è un secondo passaggio che è quello di una dose che già è arrivata ridotta che viene ulteriormente abbassata dalla bio-trasformazione a livello del fegato. Attraverso questi cicli di assorbimento ed efflusso la concentrazione del farmaco viene ad essere molto basso.
La distribuzione di questi enzimi e proteine canale è molto vasta ma la concentrazione non è uguale dappertutto, ci può essere come è stato osservato nel caso di CYP3A4 un gradiente di distribuzione che va aumentando dalla regione prossimale a quella distale dell’intestino, viceversa quella della PgP va aumentando dalla regione distale a quella prossimale.
