La trasmissione catecolaminergica è mediata da neurotrasmettitori e ormoni con struttura catecolaminica. Dopamina, noradrenalina e adrenalina sono i mediatori principali e derivano da un precursore comune, la tirosina.La tirosina è fornita all'organismo con la dieta o può essere prodotta dalla fenilalanina.La tirosina subisce un'ossidazione e si ha l'inserimento di un ulteriore ossidrile fenolico, formando un diolo vicinale o catecolo.
La trasmissione catecolaminergica è mediata da neurotrasmettitori e ormoni con struttura catecolaminica. Dopamina, noradrenalina e adrenalina sono i mediatori principali e derivano da un precursore comune, la tirosina.La tirosina è fornita all'organismo con la dieta o può essere prodotta dalla fenilalanina.La tirosina subisce un'ossidazione e si ha l'inserimento di un ulteriore ossidrile fenolico, formando un diolo vicinale o catecolo. L'aminoacido che si forma è chiamato diossifenilalanina o L-DOPA.Oltre che un precursore endogeno, questo aminoacido è usato come farmaco per la erapia del morbo di parkinson.Una decarbossilasi rimuove il gruppo carbossilico per formare un'ammina, la dopamina.Nei neuroni noradrenergici la sintesi prosegue e si ha l'inserimento di un ossidrile in β al gruppo amminico.L'adrenalina si ottiene con l'introduzione di un sostituente metilico sull'azoto della noradrenalina.Questo ormone viene prodotto principalmente dalla midollare del surrene e riversato nel torrente circolatorio e raggiunge gli organi bersaglio attraverso il circolo sistemico.
La liberazione di adrenalina è controllata da un neurone pregangliare simpatico che presenta la terminazione assonale nella midollare del surrene.
Noradrenalina e adrenalina hanno effetti comparabili.
Sistemi e tessuti con mediatori catecolaminergici:
• A livello periferico si hanno nella risposta simpatica mediata da neuroni del sistema vegetativo e dalle risposte neuronali umorali (adrenalina circolante).
• A livello encefalico si ha una modesta rappresentanza di neuroni adrenergici che liberano adrenalina; molto più presente è la noradrenalina, specialmente nelle vie tegmentali, locus coeruleus e nucleo del tratto solitario.
A livello centrale la noradrenalina media azioni eccitatorie attivanti: è responsabile del bilancio sonno-veglia; è coinvolta (anche se non è la principale) nel tono dell'umore, con azione antidepressiva; media effetti anoressizzanti e diminuisce il senso di fame.
Le terminazioni del nucleo del tratto solitario proiettano in direzione caudale, prendendo contatto sinaptico con i neuroni simpatici pregangliari. Questi neuroni hanno afferenza da una sede periferica rappresentata dai vasocettori aortici e carotidei; si ha anche un'afferenza centrale dalla corteccia e dalle strutture limbiche.
Esistono, a livello centrale, tre principali vie dopaminergiche:
• tubero-Infundibulare o Tubero-Ipofisaria. Via discendente in cui la dopamina controlla l'ipofisi. Uno dei principali ormoni controllati è la prolattina, causando ipoprolattinemia e aumento della libido.
• Nigro-Striatale. Costituita da neuroni dopaminergici che originano dalla sostanza nigra e si proiettano verso il caudato di Putamen (striato), dove regolano l'attività dei gangli della base. Regolano una funzione modulatoria sul movimento esercitato dalle vie extrapiramidali; un deficit di controllo porta a un movimento poco armonico (morbo di parkinson).
• Mesolimbiche e Mesocorticali. Originano dall'area tegmentale ventrale e si proiettano verso la corteccia prefrontale, dove mediano funzioni relative al pensiero organizzato, agli stati umorali e al pensiero legato alla personalità. Un altro fascio si proietta verso il nucleus accumbens, nella sua parte più esterna. È la via più importante nella mediazione di comportamenti legati alla gratificazione e ai “circuiti del reward” (sesso-cibo-vittoria).
I recettori catecolaminergici sono divisi in α(1-2) e β(1-3).
I principali effetti del sistema simpatico a livello periferico riguardano il sistema cardiovascolare; sono presenti infatti recettori α1 adrenergici (accoppiati a proteinaGq) a livello della muscolatura liscia vascolare. La stimolazione porta alla contrazione della muscolatura che si concretizza con l'incremento della pressione arteriosa. L'azione mediata dai recettori α1 è controbilanciata solo in determinati distretti vascolari (arterie che irrorano la muscolatura striata) in cui si ha una azione vasodilatatrice mediata dai recettori β2.
La stimolazione simpatica porta ad un aumento dei quattro parametri cardiaci attraverso la stimolazione dei recettori β1. Questa azione viene ulteriormente supportata dalla presenza di questi recettori a livello dell'apparato iuxtaglomerulare del rene; ciò porta all'aumento e al maggior rilascio di renina, che da origine alla cascata enzimatica dell'angiotensina (aumenta la pressione).
Si hanno effetti anche a livello respiratorio, infatti attraverso la mediazione umorale si ha la stimolazione dei recettori β2 che portano ad avere broncodilatazione e diminuzione delle secrezioni, quindi una migliore performance respiratoria.
Tutti i recettori adrenergici sono espressi a livello intestinale e portano ad una diminuita attività del tratto digerente.
Attraverso i recettori β2 epatici l'attività simpatica porta alla glicogenolisi, con produzione di glucosio, e lipolisi attraverso i recettori β3 degli adipociti.
I recettori α2 sono metabotropici accoppiati a proteinaGi; hanno collocazioni varie: sono espressi a livello presinaptico, recettore presinaptico inibitorio (se risponde allo stesso neurotrasmettitore che libera il neurone su cui è legato si dice autocettore). Il significato biologico è di avere un meccanismo di feedback; la noradrenalina attiva il recettore postsinaptico e il recettore α2 espresso sul neurone stesso, frenando la liberazione del neurotrasmettitore (meccanismo autoregolatorio).
Un'altra collocazione dei recettori α2 è a livello dei neuroni del nucleo del tratto solitario; qui portano a un'inibizione dei neuroni e una conseguente inibizione della risposta simpatica che origina a questo livello.
Modulazione della risposta catecolaminergica.
Le interazioni sui recettori catecolaminergici possono essere, come per l'acetilcolina, dirette o indirette.
L'estinzione del segnale mediato dalla noradrenalina e dalla dopamina principalmente non è mediata da enzimi, certamente ci sono enzimi che inattivano questi neurotrasmettitori, ma questa non è la principale via di inattivazione.
Il primo step dell'inattivazione enzimatica consiste in una deaminazione ossidativa con formazione del derivato aldeidico, questo derivato è inattivo e può subire altre metabolizzazioni a carico del gruppo aldeidico quali riduzione ad alcool od ossidazione ad acido. La trasformazione in aldeide avviene attraverso le monoamminoossidasi (MAO); le MAOA sono ubiquitarie e più affini per la serotonina e la noradrenalina, le MAOB neuronali e più affini alla dopamina.
Altri enzimi in grado di trasformare le catecolamine sono le COMT (catecol-O-metiltransferasi); che aggiungono un gruppo metossilico in 3, formando il 3-metossiderivato, inattivo.
Le due vie, MAO-mediata e COMT, non sono esclusive e si possono affiancare ed intersecare dando origine a una serie di composti tutti inattivi.
l'eliminazione della noradrenalina dal vallo sinaptico avviene tramite un meccanismo di ricaptazione, dal neurone presinaptico (ricaptazione tipo 1), mediato da un carrier specifico, il trasportatore sarcolemmatico. Una volta che la noradenalina viene ricaptata può andare incontro a due destini: essere immagazzinata in vescicole, pronta per l'uso; oppure, una parte modesta, può andare incontro all'inattivazione enzimatica.
Esistono farmaci come la reserpina che bloccano in modo mirato il trasportatore vescicolare, senza bloccare quello sarcolemmatico. Anche il neurotrasmettitore di nuova sintesi, che dovrebbe essere immagazzinato in vescicole, non viene immagazzinato ma distrutto; quindi il neurone interrompe il segnale che proviene dall'assone.
Quando arriva il potenziale d'azione sul neurone catecolaminergico, si svuotano le vescicole nel vallo sinaptico ma non esce neurotrasmettitore. A basse dosi questo farmaco veniva usato come antiipertensivo, ad alte dosi come tranquillante, il soggetto diventava catatonico con manifestazioni parkinson-simili.
Catecolamino-mimetici indiretti.
La cocaina provoca il blocco del trasportatore sarcolemmatico, il neurotrasmettitore viene correttamente immagazzinato e liberato, ma non correttamente ricaptato, quindi tende ad accumularsi nel vallo sinaptico. Gli effetti sono del tutto speculari a quelli dati dalla reserpina: azione simpatico-mimetica indiretta con aumento della pressione arteriosa attraverso sia il potenziamento delle vie α1 mediate, sia l'aumento di cronotropismo e batmotropismo; azioni centrali con potenziamento della trasmissione noradrenergica con aumento del tono dell'umore, resistenza a sonno, fame e fatica ; aumento della trasmissione dopaminergica con ipoprolattinemia.
Alla lunga si ha un effetto di down-regulation.
Le amfetamine producono effetti analoghi a quelli della cocaina. Queste molecole non agiscono direttamente sui recettori, infatti non presentano la funzione catecolica; agiscono sui trasportatori.Il trasportatore fa circolare il mediatore nei due sensi della membrana. Per loro natura però le due velocità si eguagliano quando si hanno determinati rapporti di concentrazioni, con la concentrazione maggiore all'interno. Dentro le vescicole la concentrazione è molto superiore rispetto a quella prevista perché esistono due sistemi di immagazzinamento, uno legato al pH e uno ad una proteina: il neurotrasmettitore, all'interno della vescicola, forma complessi labili con ioni H+ o proteine acide (CG); la maggior parte delle molecole di neurotrasmettitore è presente sotto la forma complessata. L'amfetamina entra attraverso il carrier sarcolemmatico e passa nella vescicola, dove compete con il neurotrasmettitore per il legame ai sistemi di accumulo. Si ha quindi uno spostamento degli equilibri di accumulo, con l'uscita del neurotrasmettitore, fino al raggiungimento del nuovo equilibrio.
Il potenziamento dell'effetto del neurotrasmettitore avviene attraverso il rilascio non vescicolare; ma principalmente attraverso un meccanismo carrier-mediato, ciò significa che la cocaina può antagonizzare l'amfetamina.
Teoricamente l'esubero di neurotrasmettitore dovrebbe essere neutralizzato dalle MAO, ciò non avviene perché le amfetamine sono substrati anche per le MAO, tuttavia la presenza del metile in α non permette la deaminazione.
Farmaci agonisti dei recettori adrenergici.
La collocazione e il ruolo dei recettori consentono una modulazione specifica. L'agonista per eccellenza è il modulatore endogeno (adrenalina e noradrenalina) che può essere usato anche come farmaco esogeno.
L'effetto più immediato è una stimolazione cardiocircolatoria con aumento dei parametri cardiaci e della pressione; l'adrenalina deve essere somministrata per via parenterale, l'applicazione principale è per il trattamento dello shock cardiocircolatorio conseguente ad una anafilassi. In soggetti esposti a rischio renale si usa la dopamina in alte dosi.
• Farmaci per α1. Vasocostrizione; somministrazione topica per riniti.
•Farmaci per α2. Il principale agonista è la clonidina; agiscono a livello sia periferico che centrale. Dato che questo tipo di recettori è espresso principalmente sui neuroni presinaptici postgangliari simpatici e nel nucleo del tratto solitario, con collocazione inibitoria, anche il farmaco ha effetto inibitore del sistema simpatico, nonostante sia un agonista adrenergico. Nella muscolatura liscia vascolare la clonidina esercita una funzione simpatico-mimetica, con vasocostrizione; maggiore è la componente α1. A livello encefalico, nel nucleo del tratto solitario si hanno α2, che provocano l'impoverimento del mediatore adrenergico delle sinapsi effettrici. La somministrazione di clonidina presenta delle peculiarità farmacodinamiche: una dose in bolo produce un effetto ipertensivo iniziale e un effetto ipotensivo successivo
• I farmaci β-agonisti non selettivi non possono essere somministrati a pazienti ipertesi, perciò sono state sviluppate molecole che discriminano soddisfacentemente i vari tipi di recettori β. Farmaci agonisti dei β1 possono essere usati in un deficit inotropo, tuttavia un'eccessiva stimolazione può portare all'innesco di sistemi apoptotici. I β2 sono i target per le strategie di repressione delle secrezioni bronchiali e broncodilatazione.
Farmaci bloccanti dei recettori adrenergici.
• α1-bloccanti. Il principale bloccante è la prazosina che, contrastando l'attività vasospastica, fa diminuire le resistenze periferiche con un abbassamento della pressione arteriosa. Il calo di pressione determina una reazione delle afferenze barocettoriali periferiche, che stimolano il nucleo del tratto solitario, il quale innesca una risposta simpatica con conseguente aumento dei parametri cardiaci e possibile tachicardia riflessa.
• α2-bloccanti, come la yohimbina, possono disinibire determinati centri, ma non si hanno grandi applicazioni terapeutiche. La stessa cosa vale per gli antagonisti dei recettori β2.
• Gli antagonisti dei β1 agiscono principalmente a livello cardiovascolare, ma anche in altre aree come l'occhio. Questi farmaci sono usati per il trattamento delle aritmie tachicardiche e dell'ipertensione, oltre che per la riduzione dell'intensità dell'asse della renina.
I primi β-bloccanti non erano selettivi (propranololo) e c'era il rischio di avere effetti collaterali quali broncospasmo. Farmaci come metoprololo e acebutololo invece sono dotati di un migliore profilo selettivo.
Molecole come il pindololo sono classificate come bloccanti ma in realtà sono agonisti parziali β, a bassa attività intrinseca. Questi farmaci occupano il recettore β1, provocando uno stimolo minimo e impedendo l'attività del mediatore endogeno; perciò si ha l'effetto bloccante. Una conseguenza del blocco potrebbe essere l'aumento di noradrenalina, con stimolazione dei recettori α1 e vasospasmo.
Nei soggetti sensibili si usano β-bloccanti nuovi, come il carveticolo; questi farmaci antagonizzano i recettori β1 con alti livelli di potenza ma hanno un'attività residua anche sugli α1 ; attenuano quindi anche il vasospasmo di rimbalzo.
Farmaci che modulano i recettori dopaminergici.
I recettori dopaminergici (D1-5) sono classificati a seconda del loro meccanismo: D1 e D5 dono detti D1like e stimolano l'adenilato-ciclasi; D2,D3 e D4 sono detti D2like e inibiscono l'adenilato-ciclasi.
I D1 intervengono nel morbo di Parkinson; i D2 nelle psicosi, sono anche i principali recettori che mediano le risposte emetiche sul centro del vomito.
