Questi recettori possono essere influenzati con due strategie:
• farmaci parasimpatico mimetici, aumentano le funzioni del parasimpatico;
• farmaci parasimpatico litici, diminuiscono l’attività del parasimpatico.
I recettori nicotinici (N)
I recettori nicotinici (N) sono ionotropici e possono essere neuronali (Nn) o muscolari (Nm).
I recettori muscarinici (M1-5)
i muscarinici sono metabotropici, accoppiati a proteineG e ne esistono 5 sottotipi diversi (M1-5):
M1 → accoppiati a proteinaGq (inositinici), espressi quasi esclusivamente a livello gastrico, la loro attivazione promuove la secrezione cloridrica gastrica.
M2 → accoppiati a proteinaGi (inibiscono l’adenilato-ciclasi), espressi a livello cardiaco, hanno effetti inibitori sulla funzione cardiaca; deprimono cronotropismo (frequenza cardiaca), batmotropismo (eccitabilità), inotropismo (forza di contrazione) e dromotropismo (conduzione atrio-ventricolare).
M3 → accoppiati a proteinaGq (inositinici); ampiamente distribuiti sulla muscolatura liscia, dove mediano costrizione; nelle ghiandole secretrici, con aumento delle secrezioni; nell’occhio,dove si ha miosi (costrizione della pupilla) e maggior drenaggio da parte del canale di Schlemm della camera anteriore dell’occhio, evitando un accumulo di umor acqueo; sull’endotelio vascolare provocano vasodilatazione perché nell’endotelio si innesca la biosintesi di ossido d’azoto che impedisce l’adesione del sangue sul vaso.
M4 → accoppiati a proteinaGi (inibiscono l’adenilato-ciclasi).
M5 → accoppiati a proteinaGq (inositinici).
I farmaci parasimpatico mimetici
I farmaci parasimpatico mimetici possono essere diretti o indiretti.
I farmaci parasimpatico mimetici diretti
Il farmaco diretto produce l’effetto attraverso un meccanismo lineare che prevede l’attivazione dei recettori muscarinici normalmente stimolati dall’acetilcolina endogena. Questi farmaci sono alcaloidi naturali o semisintetici analoghi dell’acetilcolina. La biosintesi dell’acetilcolina avviene a livello dei neuroni colinergici ad opera dell’enzima colinacetiltransferasi utilizzando come substrato le molecole di colinae il gruppo acetile dell’acetilCoA. La fine del segnale è determinata da un meccanismo legato alla degradazione dell’acetilcolina tramite idrolisi, operata da un’acetilcolinesterasi, con un meccanismo rapido (millisecondi); la colina viene poi ricaptata dal neurone.
La molecola, essendo estremamente idrolizzabile, non può essere usata come farmaco esogeno perché verrebbe rapidamente degradata; se viene somministrata per via parenterale o endovenosa provoca un’azione breve e localizzata. Esistono però derivati dell’acetilcolina stabili alle esterasi.
Metacolina Betanecolo Carbacolo
(non affine ai nicotinici) (nicotinici e muscarinici)
I parasimpatico mimetici indiretti
I parasimpatico mimetici indiretti inducono un aumento relativo di acetilcolina nel vallo sinaptico inibendone il catabolismo.
Le tre classi di inibitori dell’acetilcolinesterasi
Esistono tre classi di inibitori dell’acetilcolinesterasi:
1. caratterizzati da una funzione alcoolica e un gruppo ammonico quaternario (edrofonio);
2. caratterizzati da una funzione carbammica (carbammati), derivati con o senza gruppo ammonico quaternario;
3. organofosforici.
I composti della prima categoria e quelli carichi della seconda non sono facilmente assorbiti; se immessi direttamente nel torrente circolatorio passano difficilmente la barriera emato-encefalica. Gli altri derivati del secondo gruppo e gli organofosforici passano la barriera ematoencefalica.
Ciò che contraddistingue le tre classi è una diversa modalità di interazione col sito catalitico dell’enzima acetilcolinesterasi.
Composti alcool-ammonici hanno un’azione reversibile, non instaurano legami stabili, si ha una semplice competizione legata alla presenza dell’edrofonio nell’organismo; l’azione si risolve nel giro di 5-15 minuti.
Composti carbammici come la fisostigmina instaurano un legame covalente con il sito catalitico; si ha il trasferimento della funzione carbammica dalla molecola all’enzima.
(acetilcolina)
Il gruppo estereo deve essere rimosso rapidamente affinché l’enzima torni ad essere funzionale.
(carbammati)
La porzione carbammica è più difficile da eliminare dal sito catalitico.
Inattivazione “stabile”.
In questo caso si ha ancora un’inibizione reversibile; questa funzione subisce una serie di reazioni che portano alla liberazione dell’enzima nel giro di qualche ora.
I composti organofosforici sono inibitori non reversibili. Il legame che si forma con l’enzima non si scinde.
Il legame avviene in due fasi successive: si ha prima la formazione del legame P-O e poi un riarrangiamento, chiamato invecchiamento, in cui il legame diventa più forte e completamente irreversibile. Nella prima fase il legame può essere scisso da molecole fortemente neutrofile, quali i composti di natura ossimica (R=N-OH).
Per la loro attività gli organofosforici non trovano impiego in terapia, ma hanno avuto un intenso sviluppo come insetticidi e armi chimiche.
La fisostigmina è il primo composto carbammatico conosciuto, è un alcaloide di origine naturale e viene estratto dallaPhysostigma venenosum. È rapidamente assorbito se assunto per via orale, passa la barriera ematoencefalica.
Sulla base delle sue relazioni struttura-attività sono state sviluppate nuove molecole quali neostigmina e prostigmina dotate anche di gruppo ammonico quaternario e molecole più recenti come rivastigmina prive di gruppo ammonico.
Questi farmaci aumentano la stimolazione dei recettori muscarinici, quindi sono parasimpatico mimetici indiretti; tuttavia l’acetilcolina è presente anche a livello della placca neuromuscolare dei muscoli scheletrici e, soprattutto, è il neurotrasmettitore più importante a livello cerebrale.
Il gruppo ammonico quaternario limita l’attività del farmaco a certi compartimenti.
Il parasimpatico è attivo sul sistema gastroenterico, aumentando le secrezioni e la motilità; un altro importante sito di azione per gli agenti anticolinesterasici è l’occhio, l’acetilcolina infatti determina una contrazione della pupilla, associata a un maggiore drenaggio dell’umor acqueo dalla camera anteriore dell’occhio attraverso il canale di Schlemm.
Un aumento della spinta colinergica nelle sinapsi neuromuscolari porta a un miglioramento sintomatologico di gravi patologie della muscolatura scheletrica come la miastenia gravis; si ha quindi un miglioramento della performance muscolare. La differenziazione diagnostica della miastenia viene fatta utilizzando un agente anticolinesterasico (edrofonio): se il soggetto, dopo una somministrazione, migliora la performance motoria senza avere altri deficit si ha un caso di miastenia gravis; se, al contrario, dopo somministrazione, il soggetto sviluppa solamente effetti avversi, non si ha miastenia.
Anche il deficit cognitivo dato dall’Alzheimer è dovuto a una progressiva degenerazione dei neuroni colinergici; perciò per un miglioramento sintomatologico si fa uso di anticolinesteragici di nuova generazione.
I farmaci parasimpatico litici sono antagonisti recettoriali che agiscono sui recettori muscarinici. Gli agenti più famosi sono gli alcaloidi delle solanaceae (belladonna, stramonio, giusquiamo) quali atropina e scopolamina.
Quasi tutti i farmaci antimuscarinici antagonizzano tutti i recettori muscarinici in modo equivalente; l’omatropina agisce sia sui muscarinici che sui nicotinici, la pirenzepina agisce preferenzialmente sui recettori M1 muscarinici. Antagonizzando il sistema parasimpatico hanno un’azione simile a un farmaco simpatico mimetico.
Sistemi e tessuti in cui agiscono gli antimuscarinici:
• A livello cardiovascolare si ha un’azione tachicardica derivante dall’inibizione dell’attività dell’acetilcolina sui recettori M2 del nodo del seno; oltre all’azione cronotropa positiva si ha il miglioramento dell’eccitabilità dei cardiomiociti e un’aumentata conduzione atrio-ventricolare. Questi antagonisti sono usati contro la bradicardia e il blocco atrio-ventricolare post infarto miocardico.
• A livello gastroenterico si ha un effetto sui recettori M1, quale la diminuzione della secrezione cloridrica; usati nel trattamento dell’ipersecrezione gastrica, profilassi e trattamento dell’ulcera. Una cospicua presenza di recettori M3 media le secrezioni e la motilità intestinale.
• Altre importanti applicazioni si hanno nel trattamento delle patologie respiratorie; gli antimuscarinici sono infatti inseriti nella categoria dei broncodilatatori e sono particolarmente efficaci in caso di broncospasmo e eccesso di secrezione da iperstimolazione parasimpatica.
• L’atropina viene usata anche in campo oftalmologico; la molecola induce midriasi della pupilla (dilatazione); ha anche attività cicloplegica che provoca paralisi del muscolo che controlla la curvatura del cristallino. (uso a fini diagnostici).
• A livello centrale gli alcaloidi hanno una vasta serie di applicazioni, ma anche effetti collaterali quali amnesia anterograda con distorsioni del quadro cognitivo.
A dosi più alte si ha una sedazione profonda che facilmente può progredire in uno stato di coma, provocando anche paralisi bulbare e morte anche a dosaggi vicini a quelli terapeutici.
Gli antimuscarinici potrebbero essere usati come antiparkinson, ma la strategia è obsoleta, si preferisce potenziare la via dopaminergica.
L’unica applicazione centrale si ha per i recettori M3 che entrano in gioco nella comunicazione tra le vie vestibolari e il centro del vomito. Il farmaco in questo caso deve essere somministrato come profilassi; l’antagonismo tardivo non ha effetto.
