I target per i FANS risiedono nella cascata dell'acido arachidonico. L'acido arachidonico è il primo substrato che porta a una vasta gamma di sostanze; è un acido a 20C con 4 insaturazioni (5, 8, 11, 14). È presente nei fosfolipidi di membrana ed esterifica la posizione 2 del glicerolo; la generazione di mediatori che ne derivano deve prevedere a monte la liberazione del precursore dal fosfolipide di membrana.
I target per i FANS risiedono nella cascata dell'acido arachidonico. L'acido arachidonico è il primo substrato che porta a una vasta gamma di sostanze; è un acido a 20C con 4 insaturazioni (5, 8, 11, 14). È presente nei fosfolipidi di membrana ed esterifica la posizione 2 del glicerolo; la generazione di mediatori che ne derivano deve prevedere a monte la liberazione del precursore dal fosfolipide di membrana.
Tutti i mediatori dell'acido arachidonico sono autacoidi, derivati destinati ad innescare un messaggio biologico che si attuaa o nella cellula stessa o nelle immediate vicinanze; ciò è dovuto alla breve vita di questi mediatori.
La produzione di mediatori avviene in corrispondenza di determinati stimoli biologici (timine, istamina) e meccanici (compressione cellulare).
Questi eventi scatenano inizialmente la comparsa di acido arachidonico, solitamente presente in piccole quantità, attraverso l'attivazione di fosfolipasi: la PLA2 trova come substrato la fosfatidilcolina, la PLC è accoppiata a proteinaGq, mentre la PLD ha come substrato la fosfatidiletanolammina.
L'acido arachidonico prende 4 vie metaboliche, di cui due farmacologicamente rilevanti:
• Via delle cicloossigenasi (COX1 e COX2), porta alla formazione di prostanoidi (prostaglandine).
• Via delle lipoossignasi (LOX5, LOX12, LOX15), porta alla formazione di una serie di mediatori tra cui leucotrieni.
• via del citocromo (CYP450), si formano gli acidi idrossi(o epossi)eicosatetraenoici.
• via legata alla formazione di prodotti di decomposizione legati a reazioni spontanee dell'acido; con formazione di isoprostani.
Via COX.
Il primo step della trasformazione dell'acido arachidonico attraverso una delle due forme COX avviene con la formazione di un primo intermedio, la PGG2, endoperossido ciclico, instabile, che viene perossidato a PGH2. La combinazione di questi primi due step è definita PGH2-sintasi. Per eseguire il secondo step è necessaria la disponibilità di specie reattive radicaliche dell'ossigeno.
La PGH2 è priva di attività biologiche rilevanti, è un precursore dei prostanoidi biologicamente attivi; ad opera di sintasi specifiche si ha la formazione di diversi prostanoidi quali:
PGE2 dalla PGE-sintasi
PGD2 dalla PGD-sintasi
PGF2α dalla PGF-sintasi
TXA2 dalla trombossano-sintasi
PGI2 (prostaciclina) dalla PgI-sintasi.
Nell'accezione classica si riteneva che la COX1 fosse presente in quasi tutti i tipi cellulari in condizioni fisiologiche (housekeeping), quindi che i prodotti COX1-mediati fossero destinati a processi fisiologici. La COX2 è definita come inducibile, non presente normalmente ma prodotta in molti tipi cellulari in risposta a inneschi che inducono la sua presenza. Questi inneschi sono i primi segni di un fenomeno infiammatorio, per esempio la presenza di istamina, citochine, agenti infettanti, noxe pro-infiammatorie, tutti i fenomeni patologici in genere.
Ciò porta a dire che i derivati originati dalle COX2 sono quelli di propagazione e mantenimento dello stato infiammatorio.
L'inibizione efficace delle COX limita la cascata dell'acido arachidonico e porta ad avere un'importante azione antiinfiammatoria.
Il principale prostanoide coinvolto nell'infiammazione è la PGE2, che porta alle classiche manifestazioni dell'infiammazione quali gonfiore, edema, caldo, vasodilatazione e abbassamento della soglia dei neuroni nocicettivi; la PGE2 media anche l'aumento di temperatura ipotalamico.
L'inibizione di questo mediatore porta all'inibizione della progressione infiammatoria, quindi si ha azione analgesica e antipiretica. Ovviamente non si hanno effetti sulla causa che ha provocato l'infiammazione; però l'infiammazione è auto-alimentata, quindi persiste anche se la causa è già stata eliminata.
I farmaci deputati a questo ruolo sono i FANS; classe molto eterogenea che comprende varie sottoclassi:
• Salicilati (aspirina)
• Arilpropionici (ibuprofene, moment)
• Acetici (diclofenac, voltaren)
• Oxicam (piroxicam)
Questi derivati sono tutti inibitori COX non selettivi, inibiscono sia la COX1 che la COX2.
Bloccando la COX1 si hanno però altri problemi. I prostanoidi mediati dalla COX1 hanno un importante ruolo a livello gastro-duodenale: qui la PGE2, interagendo con recettori EF, media una azione gastroprotettiva che contrasta il danno provocato dalla secrezione cloridrica e dai succhi gastrici.
Un altro luogo di espressione della COX1 è nelle piastrine: qui si ha la presenza costitutiva dell'enzima; il principale derivato prodotto è il TXA2. Questo derivato è un efficace vasocontratturante per recettori specifici della muscolatura liscia vascolare e funziona come fattore pro-aggregante, rende le piastrine tendenti all'aggregazione.
Un altro possibile effetto collaterale è la minore coagulazione piastrinica, effetto antiaggregante che comporta una maggiore tendenza alle emorragie; in casi gravi può portare a emorragie cerebrali o subaracnoidee (per questo vengono evitati trattamenti in prossimità di interventi chirurgici).
Questo aspetto ha anche un risvolto utile, si può usare la strategia per diminuire l'aggregazione piastrinica in soggetti a rischio di malattie trombo-emboliche.
Trattamenti con farmaci di questa classe, a dosaggi bassi e opportuni, sono utili per far diminuire il rischio di trombosi. Il farmaco più usato è l'aspirina; ha un meccanismo particolare, non presente negli altri: inibisce COX1 e COX2 alchilando, acetilando, l'enzima in una posizione strategicamente utile, tramite un legame irreversibile; gli altri farmaci sono inibitori reversibili, l'attivazione dell'inibizione è in funzione della presenza del farmaco in circolo.
L'attività antipiastrinica richiede dosaggi minori rispetto a quella antiinfiammatoria perché le piastrine, non avendo nucleo, non hanno turnover proteico: per rimettere in funzione le COX1 piastriniche si deve avere il turnover cellulare.
A livello vascolare si ha anche una controregolazione mediata da cellule endoteliali con produzione di prostaciclina (PGI2), vasodilatatrice e antiaggregante piastrinica; la cui azione è aumentata se viene inibita la COX1 tramite l'uso di aspirina.
La maggior parte dei FANS ha azione antiinfiammatoria, antipiretica e analgesica, il paracetamolo invece è un pessimo antiinfiammatorio; questo comportamento è stato spiegato in due modi:
• La presenza della COX3 espressa a livello ipotalamico e delle corna dorsali, la cui attivazione porta alla formazione di prostanoidi; il paracetamolo agisce su questa COX con azione antipiretica e analgesica, ma non antiinfiammatoria dato che la COX3 non è espressa nel sito infiammatorio.
• I FANS inibiscono le COX e quindi la formazione della PGG2; il paracetamolo invece attraverso sistemi redox, forma un intermedio imminochinonico estremamente reattivo che, a sua volta, interagisce con le specie reattive dell'ossigeno necessarie alla perossidazione della PGG2. In questo caso il paracetamolo limita la conversione della PGG2 in PGH2. Questo processo va a buon fine se le specie sono poche, come a livello ipotalamico o nelle corna dorsali; nel focus infiammatorio la produzione di specie reattive dell'ossigeno è molto generosa, quindi il paracetamolo non riesce ad avere effetti rilevanti e la conversione avviene.
Per produrre farmaci COX2-selettivi è stata sfruttata la differenza strutturale delle due molecole, infatti la COX2 presenta una tasca più grande nel sito attivo.
Il primo farmaco preferenziale COX2 è il meloxicam, un altro è il nimesulide.
I COXIBs (COX2-inibitori) sfruttavano la differenza sterica per inibire la COX2; però in qualche distretto e con ruoli marginali questo enzima è costitutivo. Una collocazione costitutiva è a livello endoteliale: la PGI2 è prodotta per la maggior parte da una COX2 costitutiva.
I COXIB hanno quindi un effetto sulle COX2 endoteliali, inibiscono la formazione di PGI2, e portano allo sbilanciamento del sistema verso il trombossano (proaggregante piastrinico e vasocostrittore). In trattamenti in cronico con farmaci come rofecoxib, in soggetti con problemi cardiocircolatori, si sono avuti casi di decesso cardiaco.
Il rischio cardiaco è insito in questa classe di farmaci; quelli che hanno manifestato minori effetti tossici sono quelli che hanno ancora una lieve azione contro le COX1 o con effetti vasodilatatori accessori.
Via LOX.
La LOX5 da origine a una serie di metaboliti arachidonici chiamati leucotrieni (A4, B4, C4, D4) che, attraversao specifici recettori metabotropici accoppiati a proteinaGi mediano una serie di effetti rilevanti in situazioni patologiche.
La via LOX ha uno spettro meno ampio di farmaci; le principali applicazioni sono nella terapia dell'asma bronchiale. Si hanno principalmente due classi farmacologiche: gli inibitori enzimatici per la LOX5 (zileuton) e gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni.
I leucotrieni hanno un effetto contrattile sulla muscolatura liscia bronchiale e aumentano le secrezioni di muco.
Per la strategia antiinfiammatoria dell'asma non si usano COX-inibitori perché si rischia un effetto paradossale: l'aumento di acido arachidonico disponibile per la via LOX.
Una strategia simile potrebbe essere teoricamente applicata alle COX, si stanno studiando degli antagonisti recettoriali ma non si hanno ancora farmaci specifici.
Per la via COX si usano principalmente agonisti; farmaci come misoprostolo, agonista recettoriale di recettori si usano in cosomministrazione con inibitori delle COX, a livello gastrico produce protezione compensando la mancanza di PGE2 (stimolazione artificiale dei recettori).
