Un soggetto depresso è triste e poco interessato all'ambiente circostante, in isolamento e limitato nel lavoro; talvolta la depressione è tutto il contrario, si hanno periodi di esaltazione del tono dell'umore e crisi mistiche. È difficile cogliere gli aspetti della depressione perché vari.
Un soggetto depresso è triste e poco interessato all'ambiente circostante, in isolamento e limitato nel lavoro; talvolta la depressione è tutto il contrario, si hanno periodi di esaltazione del tono dell'umore e crisi mistiche. È difficile cogliere gli aspetti della depressione perché vari.
La forma più comune è la depressione reattiva, può essere determinata da un evento; è caratterizzata da tristezza, isolamento, perdita dell'appetito o alimentazione eccessiva. Esistono anche forme più organizzate, la depressione maggiore o endogena si manifesta occasionalmente; è una situazione al limite della funzionalità, con una base organica, ma ci sono fattori precipitanti e può instaurarsi ad ogni eta (anche nei bambini).
La forma genetica più solida è la forma di depressione bipolare. Si hanno due aspetti contrapposti: periodi di depressione triste alternati a periodi eccitatori; è la forma più difficile da curare perché se il paziente e' eccitato non si cura. e' una forma genetica e spesso familiare. Sono stati individuati mediatori implicati in questa malattia, la loro scoperta nasce da studi sia sulla reserpina, che svuota le ammine biogene e determina una forma esasperata di depressione (catatonia); sia sulla cocaina, che presenta effetti simpaticomimetici a livello cerebrale, impedisce il reuptake della noradrenalina, unica sostanza anestetica locale e simpaticomimetica.
Attraverso questi studi si è capito che il mediatore coinvolto è la noradrenalina. Il primo trattamento è stato eseguito diminuendo i recettori della noradrenalina, quindi utilizzando analoghi della cocaina come le amfetamine (metilfenidato, fenmetrazina, ecc.), farmaci subito rimossi perché danno dipendenza, abuso e non curano la patologia. Avevano sia un'azione sul reuptake della noradrenalina sia un effetto diretto sui recettori α. All'interruzione del trattamento si aveva uno squilibrio ancora più marcato dovuto alla downregulation recettoriale.
Patologie in cui sono coinvolti neuroni noradrenergici presentano un numero eccessivo di recettori β. Il mediatore liberato divide equamente tra i vari recettori, ma se il numero di β e' aumentato la noradrenalina ha più possibilità di agire su quelli rispetto agli α. Misurando le concentrazioni di noradrenalina liberata non si hanno variazioni; il problema non è quindi a livello presniaptico, ma a livello postsinaptico.
MAO-inibitori
Sono farmaci lipofili che hanno come bersaglio primario il distretto centrale. Tra i Mao-inibitori si ritrovano la fenelzina, la tranilcipromina, l'isocarbossazide, la iproniazide (analogo della isoniazide, antitubercolare).
Il meccanismo ipotizzato prevedeva che l'inibizione delle MAO si risparmiasse la noradrenalina, più disponibile per il recettore. In realtà nel giro di qualche ora si ha un aumento delle amine nel vallo sinaptico che non si traduce però in un effetto antidepressivo, effetto che compare solo dopo tre settimane. Data la lunga latenza si sono ricercate altre categorie di composti.
Triciclici
Farmaci che nascono dallo studio delle fenotiazine. Sono farmaci molto utilizzati quali imipramina, amitriptilina, desipramina (metabolita dell'imipramina). Sono inibitori del reuptake della noradrenalina e in modo meno specifico anche di altri mediatori come la serotonina. Anche questi farmaci hanno una lunga latenza di comparsa dell'effetto (periodo finestra di 3 settimane) dovuta alla sovrappopolazione di recettori β. Per normalizzare il sito si deve ridurre la popolazione di recettori β attraverso una downregulation recettoriale.
Una volta che la situazione è normalizzata nelle forme reattive si può interrompere il trattamento (dopo 6-8 mesi); più a rischio sono i pazienti con depressione endogena. Questi farmaci hanno tutta una serie di effetti collaterali, dovuti all'azione antiistaminica e al blocco di recettori α, come disturbi all'apparato cardiocircolatorio ed effetti sedativi marcati; sono anche anticolinergici perciò danno problemi alla vista, sono controindicati nel glaucoma, danno problemi di adattamento del cristallino alla luce, riduzione della salivazione, secchezza della bocca, problemi digestivi anche per inibizione delle secrezioni gastrointestinali e biliari, ritenzione urinaria. I nuovi antidepressivi sono nati dallo studio del trazodone, farmaco atipico.
Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)
Il principale è la fluoxetina (prozac). Anche i vecchi farmaci agiscono sulla serotonina; però i nuovi sono più attivi ed hanno un periodo finestra diminuito a 3-4 giorni. Sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram sono sostanze che attivano enzimi chinasici (PKA-PKC) i quali attivano processi di fosforilazione di substrati, tra cui i recettori β. I recettori di riserva sono fosforilati, incapaci quindi di interagire con i sistemi di trasduzione. La fosforilazione è un processo di rapida inattivazione cellulare che determina una downregulation genomica nel lungo tempo.
Questi farmaci però hanno anche effetti collaterali legati al meccanismo d'azione: inizialmente si hanno disturbi gastrointestinali in quanto la serotonina promuove la peristalsi intestinale, sul sistema nervoso centrale si hanno due eventi opposti per cui si può avere da una parte eccessiva sonnolenza mentre dall'altra insonnia. Non si sa ancora la causa di questo effetto collaterale, non attribuibile alla sola serotonina.
Sertralina.
Ha anche azione sulla dopamina.
Fluoxetina e paroxetina.
Il primo riduce l'appetito, il secondo lo stimola. Hanno diverse indicazioni terapeutiche in base ai soggetti. La fluoxetina ha un suo ruolo anche sulle vie di gratificazione.
Citalopram ed escitalopram.
È attivo solo l'isomero (S); l'isomero (R) è un modulatore allosterico che si oppone all'azione dell'isomero (S). Il citalopram è sotto forma di racemo, l'altro contiene solo l'isomero attivo.
Farmaci che agiscono su serotonina e noradrenalina (SNRI)
Benlafaxina e doxetina.
Hanno un'efficacia migliore rispetto agli SSRI ma stessi effetti collaterali. Esistono allo studio anche farmaci con effetti sulla dopamina, come la reboxetina. Per questa malattia si parla di guarigione, stando attenti a possibili ricadute; la guarigione è dovuta a effetti di consolidamento dell'efficacia farmacologica. Nel lungo periodo i recettori serotoninergici presinaptici possono subire una downregulation; questi recettori sono inibitori, se la serotonina viene mantenuta molto alta si può verificare una diminuzione spontanea dei recettori presinaptici. É più difficile curare la depressione endogena, però si può stare per lunghi periodi senza assumere il farmaco finché non si ha la precipitazione dell'umore. Per la depressione bipolare non si può interrompere il trattamento in quanto è il paziente da solo che lo interrompe nelle fasi di euforia. Nel lungo periodo questi farmaci hanno un effetto protettivo sulle funzioni cerebrali in quanto liberano il fattore BDGF (brain-derived growth factor), sintetizzato con meccanismo nucleare e con effetti di protezione sia ossidativi che funzionali (aminoacidi eccitatori coinvolti in stati di sofferenza cerebrale).
Antidepressivi atipici
Sono utilizzati in caso di fallimento terapeutico con altri farmaci.
Bupropione.
È usato anche per l'astinenza da fumo e per cure dimagranti, ma a dosaggi elevati da dipendenza.
Maprotillina.
Altro farmaco atipico che agisce sulla noradrenalina.
Mianserina.
Agisce principalmente sulla serotonina.
