La rigenerazione cellulare è fisiologica, si ha un bilancio tra le cellule che si formano e quelle che muoiono. Nel caso di neoplasia si ha un'alterazione del bilancio in favore della neoformazione, sia per diminuzione dell'apoptosi sia per aumento di mitosi; si ha la perdita del controllo della sensibilità da contatto. In una lesione le cellule si rigenerano in quanto le cellule vengono separate; il tumore perde la sensibilità e si sviluppa senza controllo.
La rigenerazione cellulare è fisiologica, si ha un bilancio tra le cellule che si formano e quelle che muoiono. Nel caso di neoplasia si ha un'alterazione del bilancio in favore della neoformazione, sia per diminuzione dell'apoptosi sia per aumento di mitosi; si ha la perdita del controllo della sensibilità da contatto. In una lesione le cellule si rigenerano in quanto le cellule vengono separate; il tumore perde la sensibilità e si sviluppa senza controllo. In favore dell'esaltazione del problema alcune cellule diventano indifferenziate, regrediscono e nella forma meno specializzata si difendono meglio dagli attacchi degli organi e dei farmaci, possono anche creare metastasi. Anche l'organo colpito perde efficienza.
La finalità primaria del trattamento, se non ci sono farmaci risolutivi, è quella di cronicizzare la malattia; le cellule tumorali vengono tenute sotto controllo e il paziente convive con esse. Ciò può essere migliore per i soggetti anziani in quanto la loro velocità di replicazione cellulare è diminuita, talvolta si hanno anche casi di leucemie infantili che cronicizzano. Perché si formi una cellula neoplastica ci deve essere una serie di fattori concomitanti, si necessitano fattori epigenetici che contribuiscono su un terreno favorevole e scatenano l'insorgenza di tumori.
Anche questi farmaci incorrono nel fenomeno della resistenza, la perdita di attività dovuta all'adattamento dell'organismo, comune per gli antibiotici. Tra i vari metodi di resistenza si ha la possibilità di attivare una pompa di efflusso del farmaco dalla cellula antitumorale attraverso l'azione della proteinaP170 o PGP. Questo sistema impedisce la funzione del farmaco sulla cellula tumorale che invece va ad agire su quelle non tumorali. Sapere se un farmaco induce resistenza è importante perché se no si rischia di trattare soggetti con un farmaco con effetti tossici e non terapeutici. Si hanno meccanismi responsabili dell'attivazione della PGP e sostanze che la inibiscono, non antitumorali, quali verapamile (calcio-antagonista), psicofarmaci, chinidina, e altri.
Gli antitumorali sono usati in varie fasi del tumore; esso può essere sensibile a un trattamento ma ci possono essere recidive, ripresa funzionale delle cellule neoplastiche che hanno acquisito insensibilità al farmaco (resistenza di selezione). Per questo esiste una chemioterapia di prima linea e un trattamento delle recidive di seconda o terza linea. Nella progressione il trattamento è diverso. I nuovi farmaci sono spesso utilizzati nelle recidive per due motivi: i precedenti non sono più attivi, i nuovi farmaci nella sperimentazione clinica di cui necessitano non sono sperimentati come primo trattamento in quanto un soggetto malato deve essere trattato con la migliore terapia disponibile; nelle recidive e in fasi avanzate è giusto provare nuovi strumenti nel tentativo di trovare farmaci migliori.
Composti alchilanti
Sono composti che cedono radicali alchilici a substrati intracellulari; le cellule in rapida moltiplicazione sono più sensibili alla loro azione in quanto il DNA è più esposto. Quando una base del DNA viene alterata non è in grado di essere replicata.
Ciclofosfamide.
Mostarda azotata, potente farmaco (il più usato) e di pronta efficacia, ha tutti gli effetti deleteri degli antitumorali: tutte le cellule in rapida moltiplicazione sono sensibili; oltre a quelle tumorali si hanno il midollo emopoietico e le cellule del tratto gastrointestinale (strato epiteliale con ampie capacità rigenerative, 3 giorni per rigenerare epitelio gastrico; epitelio intestinale si rigenera in 7-8gg). Usata anche in forme immunitarie in quanto sono sensibili le cellule linfoidi, viene usata come immunosoppressore. Tra gli effetti collaterali specifici si riscontrano epatotossicità e fibrosi polmonare.
Antimetaboliti
Si inseriscono nel metabolismo cellulare con composti non fisiologici che alterano le funzioni.
Azatioprina.
Profarmaco della 6-mercaptopurina; forma una base purinica alterata che costruisce un DNA inefficace, con un gruppo che non permette la formazione della doppia elica. È usata anche come immunosoppressore e antiinfiammatorio. Si hanno effetti mielotossici, danni gastrointestinali con gastralgie accompagnate da nausea e vomito, effetti dermatologici come rash cutanei. Si ha una certa incidenza di induzione di neoplasie in quanto il DNA è molto sensibile, quando si altera si possono creare presupposti per fenomeni riparativi dello stesso che esasperano eccessivamente la capacità, prende il sopravvento la riproduzione come meccanismo di difesa contro l'agente lesivo. Questo meccanismo è piuttosto normale in quanto esistono fattori epigenetici che contribuiscono a influenzare l'attività del genoma e insieme ad altri elementi possono scatenare tumori.
5-fluorouracile.
Utilizzato soprattutto per tumori del colon e del pancreas. È un falso nucleotide ma non ha solo quel meccanismo, inibisce anche la timidilato-sintetasi; forma un complesso con altri costituenti, quali il metilentetraidrofolato, che stabilizzano la capacità riproduttiva della cellula tumorale. L'affinità è aumentata dall'unione dell'acido folinico; il complesso diventa stabile e l'inibizione di lunga durata. Per potenziare la sua azione si somministra in contemporanea acido folinico.
Metotrexate.
Usato per vari tumori, soprattutto per leucemie. L'azione è analoga a quella del 5-FU. L'enzima tetraidrofolatoreduttasi viene complessato col farmaco e rinforzato dall'acido folico assunto con la dieta. Gli effetti collaterali sono gli stessi, si hanno anche problemi nel punto di somministrazione. La terapia è discontinua, non cronica ma a cicli. Ad ogni ciclo deve precedere un esame ematologico per vedere se la quantità di elementi corpuscolati del sangue è compatibile con un trattamento (da 3-4 trattamenti a 10-12 trattamenti). Un altro effetto collaterale è la perdita di capelli.
Citosina-arabinoside.
Usata soprattutto in caso di leucemie. È un composto naturale ricavato da una spugna marina; farmaco analogo della citidina che presenta un ossidrile invertito, sufficiente per inserirsi con buona efficacia nella produzione di nucleotidi e interferire col metabolismo. La gamma di applicazioni è riferita soprattutto a leucemie linfocitarie; ci sono anche farmaci più efficaci. La resistenza è dovuta all'inattivazione del metabolita da parte della citidina arabinasi.
Asparaginasi.
Usata in caso di leucemie infantili. Questo enzima naturale (presente in E.Coli) distrugge la L-asparagina e forma acido aspartico, può rientrare nelle cellule dove l'acido aspartico viene risintetizzato ad asparagina. A livello tissutale si compensa l'azione, ma nei linfociti non si ha il recupero, riducendone la capacità riproduttiva. Il farmaco è selettivo per i linfociti e poco tossico.
Metalli
Cisplatino.
Struttura con un sistema di coordinazione del platino; ha effetti citostatici molto potenti e spesso è combinato ad altri farmaci (tassoli e tassani o altri). È molto irritante e da un'emesi spiccata. il solo cisplatino risolve il seminoma, neoplasia testicolare. In alcuni casi può essere sostituito dal carboplatino, meno efficace ma con minori effetti collaterali. Gli effetti collaterali aumentano all'aumentare dei cicli.
