Polveri

Cosa sono le polveri

Le polveri sono un insieme eterogeneo di particelle solide ovvero non aggregate, secche che presentano dimensioni comprese tra 0,5 e 1000 micron. Hanno principalmente un uso orale, talvolta possono essere topiche.

sub                  0,5– 10 μm                 Polveri micronizzate.

sieve               10 – 50 μm                 polveri fini (sub-sieve).

50 – 100 μm               polveri fini.

sieve               100 – 1000 μm           polveri grossolane.

1000 – 3000 μm         granuli o aggregati.

Come possono essere le polveri

Possono essere solubili (in soluzione), dispersibili (in sospensione), non dispersibili (usate come solido) o speciali (trattate in modo particolare.

Proprietà delle particelle:

• Forma – il più possibile sferica.
• Dimensione – il più possibile uguale.
• Porosità – importante per riempire le capsule.
• Area superficiale.

Proprietà della miscela:

• Scorrevolezza.
• Area superficiale specifica.
• Densità apparente.

Dimensioni delle polveri

La dimensione influenza alcune proprietà del farmaco dalle quali dipende la biodisponibilità, quali: velocità di sedimentazione e caratteristiche; omogeneità della miscela; caratteristiche di scorrimento; velocità di dissoluzione ed assorbimento. L’area superficiale specifica influenza la scelta degli eccipienti; è la superficie di interfacce con il mezzo continuo, aumenta col diminuire delle dimensioni dei granuli. Si ottiene dal rapporto tra area e volume (cm²/volume o massa).

Per particelle cubiche si avrà quindi             S_sp = A/V = 6l²/l³ = 6/l

Per particelle sferiche invece                          A = πd²                       V = πd³/6

S_sp = 6/d in volume

S_w = 6/dρ        (con ρ = densità)

Si può calcolare anche il numero di particelle in un grammo di sostanza (N):

m_{(una particella)} = πd³ρ/6

πd³ρ/6 : 1 particella = 1g : N                                     N = 6/πd³ρ

Setacci

I setacci sono contenitori cilindrici delimitati alla base da una rete metallica, le maglie della rete costituiscono le aperture del setaccio. Per effettuare l’analisi i setacci sono impilati in ordine di apertura decrescente e posti su uno scuotitore meccanico, si sottopongono i setacci con una quantità di polvere definita a vibrazione e si pesano le frazioni di materiale trattenute dai vari setacci.

Le dimensioni dei setacci sono espresse in μm (prima era in mesh).

Esempio di calcolo della dimensione media in base al peso ed al diametro dei setacci.

100 g di polvere distribuita su 4 setacci da: 2000 μm; 1000 μm; 500 μm; 250 μm

Dimensione media:

(2000+1000) / 2 = 1500 μm   g 40

(1000+500) / 2 = 750 μm       g 35

(500+250) / 2 = 375 μm         g 25

Media ponderata        [(40×1500) + (35×750) + (25×375)] / 100 = 956.25 μm

Le caratteristiche possono essere meglio definite conoscendo il numero di particelle in ogni frazione (particelle sferiche).

ρ = 2 g/cm³                             N = 6 / πd3ρ

[(6 / π 0.153 x 2) x 40] = 11321         2.09 %

[(6 / π0.0753 x 2) x 35] = 79224      14.58 %

[(6 / π0.03753 x 2) x 25] = 452707 83.33 %

[(11321×1500) + (79224×750) + (452707×375)] / 543252 = 453.19 μm

Le percentuali permettono la costruzione di una gaussiana; più la curva è stretta e più ci si avvicina all’ideale. Avendo dati statistici si devono verificare precisione, accordo tra dati di molte misurazioni successive, e accuratezza, accordo tra dati misurati e valore vero (teorico). La precisione si ottiene tramite il calcolo della media aritmetica e della deviazione standard, scarto dalla media. A seconda della forma farmaceutica si ha un intervallo di variabilità diverso.

M = Σ x_i / n

σ = √ Σ(x_i-m)² /(n-1)

es =  σ / √n

Ripetibilità

Grado di accordo tra le misure ottenute con lo stesso metodo, dallo stesso operatore, nello stesso laboratorio, in un tempo ragionevolmente breve; Riproducibilità: grado di accordo tra misure della stessa grandezza, ottenute con lo stesso metodo,in laboratori diversi, da operatori diversi, in tempi diversi.

L’analisi granulometrica permette di classificare le polveri in base alle dimensioni:

• Grossolana                 1400/355
• Moderatamente fine   355/180
• Fine                            180/125
• Molto fine                  125/90

Non meno del 95% in massa passa attraverso il setaccio maggiore e non più del 40% passa attraverso il setaccio minore. Quando si ha un singolo numero di setaccio non meno del 97% passa attraverso quel setaccio.

Sedimentazione

Equazione di Stokes

v = h/t = [d² (ρ-ρ₀)g]/ 18η

h = distanza di caduta nel tempo t                d = diametro particelle

ρ = densità particelle                                     η = viscosità del mezzo (Poise)

ρ₀ = densità mezzo

Riferita a un sistema ideale di particelle sferiche che non si urtano; per avere condizioni più simili possibile si applica a sospensioni molto diluite ( non maggiori del 2%). È importante la scelta del liquido per impedire fenomeni di flottazione. Perché si abbia una corretta sedimentazione le particelle devono essere separate le une dalle altre, a tal proposito può essere opportuno aggiungere all’agente sospendente un tensioattivo che mantenga le particelle separate.

Pipetta di Andreasen

Strumento che presenta un cilindro graduato da 500ml graduato in cm e una pipetta da 10ml (1cm) di capacità che preleva la sospensione sempre nello stesso punto; vengono perciò escluse per prime le polveri grossolane. Dopo la formazione della sospensione si effettuano prelievi ad intervalli di tempo regolari, si evapora e si pesa l’essiccato.

D = √18ηh / (ρ-ρ₀)gt

Microscopia

Con il microscopio ottico si deve fare una approssimazione in quanto le particelle non sono regolari. Si possono fare calcoli su particelle con diametro di 0,5-100 μm.

Tra i microscopi elettronici si hanno il SEM ( a scansione di elettroni), con cui si vedono dimensioni e morfologia; e il TEM (a trasmissione di elettroni) con cui si analizzano particelle di 0,001-5 μm (immagine fluorescente).

Coulter counter

È uno strumento che effettua una misura direttamente collegata al volume delle particelle, è rapido, misura un numero elevato di particelle e ha un range di 0,5 e 1000 μm.

Il suo funzionamento si basa sulla misura della variazione di un campo elettrico generato da una coppia di elettrodi immersi in un liquido conduttore quando fra essi si interpone una particella sospesa nel liquido. Un piccolo orifizio posto davanti agli elettrodi assicura il passaggio di una singola particella alla volta. Per mezzo di una pompa la sospensione vine forzata attraverso l’orifizio mentre si ha un campo elettrico tra i due elettrodi. Si registra quindi la differenza di potenziale che si crea al passaggio della particella.

Altri metodi di misurazione dell’area superficiale specifica si basano sull’assorbimento (apparecchio di enslin) e sulla permeabilità all’aria (permeabilimetro):

ñ  Apparecchio di Enslin: È un cilindro con un filtro di vetro collegato ad una pipetta da un tubo di gomma; perché funzioni correttamente la pipetta deve essere in posizione orizzontale ed a livello del filtro.

Si introduce il liquido nel cilindro fino al riempimento della pipetta, si chiude il tubo di gomma con uno stringitubo e si asciuga bene il cilindro. Si pone una quantità esattamente pesata di polvere nel cilindro e si apre lo stringitubo, la polvere assorbirà il liquido facendo diminuire la quantità contenuta nella pipetta. L’indice di Enslin è definito come la quantità massima assorbita da 1g di polvere in un tempo definito. 5/1,8 significa 1g di polvere ha assorbito 1,8g di liquido in 5 minuti.

ñ  Permeabilimetro: Lo strumento è composto da due parti: un tubo ad U di vetro e un cilindro cavo. La polvere viene introdotta nel cilindro e vi si inseriscono due pistoni per favorire il compattamento; si tolgono i pistoni e si collega il cilindro al tubo (porzione F della seconda immagine). Il tubo è riempito fino ad un livello predefinito con un liquido oleoso colorato per evidenziarne il percorso durante il processo. Se il livello del liquido rimane costante si apre la connessione alla polvere. Tanta più aria passa e tanto più veloce sarà la caduta del liquido. Si misura il tempo che impiega il liquido per passare da una tacca all’altra dello strumento.

ñ  Fisher subsieve sizer: Funziona con lo stesso metodo dello strumento precedente.

Volume della polvere

Volume vero. Volume totale delle particelle escludendo spazi più grandi delle dimensioni  molecolari.

Volume granulare. Volume cumulativo totale occupato dalle particelle (include i vuoti intraparticellari ma non quelli interparticellari).

Volume bulk o apparente. Volume occupato dall’intera massa di polvere sottoposta a impaccamento (considerando volumi intraparticellari e interparticellari).

Il volume apparente prima dell’impaccamento è V₀ (ml); il volume dopo impaccamento è V₁₂₅₀ o V₂₅₀₀; la capacità di impaccamento è V₁₀-V₅₀₀.

Porosità (ε)

È definita come la percentuale di spazio vuoto corrispondente al volume dei pori (V_ε). Può essere intraparticellare o interparticellare.

ε = (V_a – V_v) /V_a = 1 – V_v/V_a                        V_a = volume apparente

V_v = volume vero

ε% = (1 – V_v/V_a)*100                        V=m/ρ

ε% = (1- ρ_a/ρ_v)*100

Densità (ρ): Anche la densità può essere: True (solo solido); Granule (comprende i vuoti intraparticellari); Bulk (comprende i vuoti interparticellari e quelli intraparticellari).

Picnometro a elio: Utilizzato per misurare la densità vera, penetra negli interstizi di 0,25nm di diametro.

Picnometro: Si utilizza per calcolare la densità granulare; il mezzo viene scelto in modo che la polvere non si solubilizzi e non flotti.

ρ_polvere =           B – A              ρ_liquido

B – C + D – A

Picnometro di Higuchi, Viene usato per misurare la densità granulare. Si determina dapprima il volume totale del picnometro con acqua distillata (Vt); poi il peso del picnometro riempito con polvere esattamente pesata (m) e mercurio (mt). Da qui si ricava che:

mHg = mt – m

VHg = mHg / ρHg

Va = Vt – VHg

ρa = m/Va

Quindi: ρa =                     m            

Vt – [(mt – m)/ρHg]

Densità bulk: Si considera il volume apparente o volume al versamento per determinare, secondo FU, la densità apparente prima o dopo impaccamento.

Scorrimento

Le forze che favoriscono lo scorrimento sono la gravità, la densità vera e l’inclinazione del piano di scorrimento; quelle che lo ostacolano sono le forze di coesione e adesione delle particelle, la forma irregolare e fenomeni di frizione.

Per determinare lo scorrimento si hanno tre metodi:

• Tempo di scorrimento: Determina la capacità di un solido di scorrere verticalmente. Si effettua con un imbuto apposito indicato in farmacopea.Capacità di scorrimento: il tempo necessario perché 100g di polvere defluiscano dall’imbuto, espresso in secondi o decimi di secondo.
• Angolo di riposo: Per il metodo statico si fa defluire la polvere dall’imbuto, che formerà un cono sotto di esso; si misurano poi l’altezza e il raggio di base del cono.

Tgϕ = h/r                    Se 25° < ϕ < 40° la polvere è definita scorrevole.

• Indice di Carr: È l’indice di comprimibilità esprime resistenza e solidità delle interazioni all’interno del letto di polvere che condizionano il flusso.

Si ricava dai dati di densità apparente prima (v) e dopo impaccamento (i)

CI = ρi-ρv                               ρi = densità apparente dopo impaccamento

ρi                                  ρv = densità apparente al versamento

5<CI<21 buon scorrimento

CI>40 polveri molto coesive

Se lo scorrimento non è buono si hanno metodi per migliorarlo:

ñ  Essiccamento.

ñ  Aumento delle dimensioni medie.

ñ  Produzione di particelle sferiche.

ñ  Aggiunta di glidanti (silice colloidale o talco).

Macinazione

Per avere un’area superficiale specifica elevata si procede alla macinazione; facendo diminuire il diametro di una particella di un’ordine di grandezza l’area superficiale specifica aumenta di un ordine e il numero di particelle di tre ordini di grandezza. Se il prodotto è inferiore a 10μm si compie la micronizzazione. Aumentando l’area superficiale specifica si hanno: una migliore solubilizzazione, una migliore estrazione del principio attivo e un processo di essiccamento accelerato (esposizione ad un ambiente con temperatura elevata). Più la polvere è fine e meglio si unisce con altre polveri; più la polvere è fine e minore sarà la velocità di sedimentazione.

Per frantumazione si intende la riduzione del materiale in pezzi grossolani (mm); la macinazione è la riduzione dello stesso in pezzi di centinaia o decine di μm; la micronizzazione invece riduce la polvere a dimensioni  inferiori ai 10μm. Per eseguire la polverizzazione si utilizzano i molini. A seconda del tipo si ha una diversa macinazione, per scegliere quello più appropriato si devono considerare:

• Caratteristiche del materiale di partenza (termolabile, degradabile, fibroso, ecc).
• Dimensioni del prodotto che si vuole ottenere.
• Fattori economici.
• Versatilità dell’operazione.
• Facilità nella pulizia dell’apparecchiatura.
• Possibilità di operare in condizioni di sterilità.

Si possono avere problemi con alcuni materiali come interconversioni polimorfiche del farmaco, degradazione del farmaco, formazione di cariche elettrostatiche con conseguente agglomerazione, peggioramento delle caratteristiche di bagnabilità del materiale macinato, formazione di particelle molto fini, rischio di esplosioni.

È importante scegliere il molino in base alle caratteristiche del materiale in quanto i materiali più duri sono più difficili da frantumare, quelli adesivi si agglomerano e si attaccano alle pareti, i grassi rammolliscono a caldo, si possono usare assorbenti per l’umidità, sostanze come canfora e mentolo non sono macinabili senza intermedio.

Molini

• Molino a martelli o a lame – gli elementi macinanti sono montati su un albero rotante all’interno della camera di macinazione, provvista di setaccio sul fondo. Il processo avviene per impatto o per taglio;si producono attrito e calore.
• Molino a cilindri – è analogo a quello a martelli, la distanza tra i cilindri determina le dimensioni.
• Molino colloidale – è costituito da un rotore conico inserito in uno statore, la distanza tra i due elementi determina le dimensioni della polvere, viene usato dopo una pre-macinazione, come micronizzatore e per preparare sospensioni.
• Molino a palle – contiene palle di ceramica o di materiali inerti. La macinazione avviene per impatto in quanto gli elementi macinanti trascinati per inerzia risalgono la parete del contenitore e ricadendo determinano la macinazione del materiale. È perciò fondamentale la velocità di rotazione, che deve essere tra il 60 e l’85% della velocità critica, che è:

mω²(R-r) = mg → ω = √g/(R-r)

Con questo molino si può effettuare anche una macinazione a umido, utile per la preparazione delle sospensioni.

• Molino a getto fluido – gli ugelli da cui entra l’aria, situati sul fondo della camera, sono diagonali per direzionare il flusso in senso orario. L’aria è immessa alla pressione alla quale la polvere viene sollevata e diventa un fluido. Se troppo grande la polvere torna verso il basso e ricomincia il giro; se sottile abbastanza entra nel separatore a ciclone, in cui viene separata dall’aria. Con questo molino è possibile macinare anche materiali termosensibili.

Dissoluzione

Equazione di Noyes-Whitney.

In funzione della massa         dM/dt = (D ∙ A/h) [C_s-C].

In funzione della concentrazione      dC/dt = (D/V ∙ A/h) [C_s-C].

D = coefficiente di diffusione del soluto.

A = area superficiale specifica.

h = spessore dello strato di diffusione.

Al confine tra solido e liquido si ha la massima concentrazione di solido sciolto. Agitando si riduce la differenza di concentrazione, quindi diminuisce anche lo strato di diffusione.

Per aumentare la solubilità di un farmaco meno polare si può ricorrere all’uso di solventi organici miscibili con l’acqua; l’addizione di un solvente organico al mezzo di dissoluzione riduce le interazioni tra le molecole di acqua, il solvente misto che si forma ha una polarità complessiva minore e permette una migliore solubilizzazione di farmaci poco polari. Solo pochi solventi sono considerati sicuri nella pratica farmaceutica e la quantità ammessa dipende dalla forma di dosaggio; etanolo, glicerina, glicole propilenico e PEG a basso peso molecolare possono essere utilizzati per preparare soluzioni iniettabili in associazione con acqua.

La solubilizzazione può avvenire anche per complessazione. La driving force per la formazione di un complesso molecolare è la tendenza dei soluti organici idrofobici a minimizzare il contatto tra l’acqua e le loro porzioni idrofobiche, avviene tramite l’autoaggregazione e la formazione di micelle, oppure con la formazione di strutture di impilamento (stacking). I complessi di inclusione si formano quando le regioni apolari di una molecola si sistemano dentro le cavità apolari di un’altra (interazione host/guest).

Per favorire la solubilizzazione di sostanze apolari si possono utilizzare tensioattivi. A basse concentrazioni queste molecole si accumulano alla superficie della soluzione per minimizzare il loro contatto con l’acqua; quando si raggiunge la concentrazione micellare critica (CMC), ossia quando l’interfaccia è satura, le molecole di tensioattivo si associano in strutture micellari. Al di sotto della CMC la diminuita tensione superficiale permette una migliore bagnabilità della particella da solubilizzare; il tensioattivo aumenta l’area superficiale effettiva della particella (quella che entra in contatto col mezzo di dissoluzione) favorendone la solubilizzazione. Al di sopra della CMC si ha la solubilizzazione micellare. Nella pratica farmaceutica in alternativa ai tensioattivi si possono utilizzare macromolecole idrofile quali amido, gelatina, gomma arabica, agar, che stabilizzano emulsioni e sospensioni.

Mescolamento

Una miscela si definisce neutra quando tende a mantenere la propria omogeneità senza demiscelarsi spontaneamente; negativa quando il sistema tende a separarsi spontaneamente in modo reversibile (sedimentazione di sospensioni flocculate o creaming di emulsioni), o in modo irreversibile (sedimentazione di sospensioni deflocculate o coalescenza di emulsioni); positiva quando a riposo raggiunge l’omogeneità e la conserva indefinitamente.

Nei solidi i fattori in gioco per una buona miscelazione sono dimensioni, forma, densità e rapporto in peso; mentre le variabili comprendono forze di superficie, tempo di mescolamento, volume totale delle polveri, friabilità e contenuto in umidità. Se il mescolamento è effettuato in modo scorretto si può avere il fenomeno della segregazione, una ri-separazione delle polveri.

Mescolatori:

ñ  I mescolatori a corpo rotante presentano un contenitore che ruota attorno ad un asse e possono essere a cilindro, a cono, a V, o ad asse rotante. Per tutti sono importanti velocità di rotazione, limitazione e presenza di angoli morti in cui il mescolamento non avviene.

ñ  Mescolatore a scuotimento tridimensionale o turbula.

ñ  I mescolatori a corpo fisso sono utilizzati per mescolare sostanze pastose. Si hanno il mescolatore planetario, il mescolatore a vite elicoidale e il mescolatore a vite elicoidale con movimenti planetari.

Essiccamento

Nei processi di essiccamento il calore può essere trasferito in tre modi:

• Convezione: trasferimento di calore da un punto all’altro di un fluido attraverso la miscelazione di porzioni del fluido stesso (calore diretto).
• Conduzione: trasferimento di calore da una zona all’altra dello stesso corpo, o da un corpo all’altro, per contatto diretto (calore indiretto).
• Irraggiamento: trasferimento di calore tra due corpi non in contatto, l’energia viene scambiata sotto forma di onde elettromagnetiche (calore radiante).

Quando un materiale umido è esposto a determinate condizioni di umidità e temperatira dell’aria una certa parte di acqua evapora fino a raggiungere condizioni di equilibrio; l’umidità residua è detta concentrazione di umidità all’equilibrio e dipende dall’umidità relativa dell’aria e dal materiale. Si possono quindi distinguere sostanze cristalline, con un basso contenuto di umidità e sostanze amorfe, con un alto contenuto di umidità all’equilibrio. L’acqua all’equilibrio può essere legata o libera; quella libera è facilmente estraibile, esercita la stessa tensione di vapore dell’acqua pura; quella legata è legata fisicamente o chimicamente alla sostanza.

Essiccatori

• Essiccatore a letto statico – è una cabina o un armadio con un sistema di riscaldamento, un sistema di circolazione dell’aria e una serie di vassoi su cui è posto il materiale da essiccare, che deve essere disposto in uno strato sottile. Il processo di essiccamento è discontinuo in quanto i lotti da essiccare devono essere cambiati manualmente. Il processo è versatile ed economico, ma lento.
• Essiccatore a letto fluido – viene utilizzato anche per miscelare polveri, granulare o ricoprire granuli. Nei processi continui la camera di essiccamento è posta orizzontalmente, mentre nei processi discontinui è verticale. L’aria di lavorazione, filtrata in ingresso, viene scaldata da piastre a vapore o da una resistenza elettrica e viene trascinata attraverso il materiale grazie alla depressione causata da un aspiratore posto all’estremità opposta della camera di essiccamento; il flusso di aria mantiene la polvere sospesa e un filtro dalla parte dell’aspiratore ne impedisce la fuoriuscita. Se il letto fluido è predisposto per la granulazione nella camera di essiccamento è inserito un iniettore che spruzza sul materiale la soluzione legante o ricoprente.
• Essiccatore sotto vuoto – è simile ad un normale essiccatore a letto statico ma la camera di essiccamento è collegata ad una pompa da vuoto. Si può quindi lavorare a basse temperature (per composti termolabili), si può escludere l’ossigeno (per composti ossidabili), si possono recuperare facilmente i solventi e la metodica è rapida.
• Essiccatore a microonde – al materiale è applicata una radiazione elettromagnetica con una frequenza che va da 915 a 2450MHz. Poiché la radiazione penetra in profondità il riscaldamento e l’evaporazione del solvente avvengono in tutta la massa del solido. La generazione rapida di calore nel granello di polvere e la conseguente evaporazione determinano il gradiente di pressione di vapore necessario all’essiccamento.
• Essiccatore a spruzzo (spray drier) – si ha la trasformazione della massa liquida in particelle di solido di forma generalmente sferica; il liquido da essiccare può essere una soluzione, un’emulsione o una sospensione (si usa quindi un liquido, non un solido bagnato). Il processo avviene in varie fasi:
  • Preparazione del prodotto in forma liquida.
  • Nebulizzazione del liquido in piccole goccioline, per mezzo di atomizzatori, nella camera di essiccamento.
  • Essiccamento delle gocce prodotte da parte di aria calda che circola nella camera di essiccamento.
  • Separazione e raccolta del materiale prodotto.

Gli atomizzatori possono essere di quattro tipi diversi

Atomizzatori pneumatici, presentano due ugelli concentrici, in quello esterno fluisce aria calda che causa la rottura delle gocce di liquido che fuoriescono da quello interno; Atomizzatori a pressione, la massa liquida viene spinta apressione attraverso l’ugello; Atomizzatori a disco rotante, la massa viene nebulizzata dalla forza centrifuga di un disco che ruota; Atomizzatori a ultrasuoni, la massa è fatta fluire su una barra metallica che vibra con la stessa frequenza degli ultrasuoni.

La camera di essiccamento è un cilindro provvisto di un sistema di produzione di aria calda e di un sistema di raccolta del prodotto essiccato; l’aria che vi circola è filtrata e introdotta nella camera grazie a delle ventole, in co-corrente, controcorrente o in modo misto rispetto alla direzione del nebulizzato. Il dispositivo di raccolta è una camera in cui è creato un ciclone che raccoglie le particelle essiccate.

Saggi FU per le polveri

ñ  Uniformità di contenuto: Si prelevano a caso 10 unità e si determinano, con un metodo analitico idoneo i contenuti individuali in principio attivo di ciascuna unità.

Saggio per compresse, polveri per uso parenterale e sospensioni per preparazioni iniettabili. La preparazione soddisfa al saggio se ciascun contenuto individuale è compreso tra l’85% e il 115% della media. La preparazione non soddisfa al saggio se più di un contenuto individuale è fuori dai limiti o se uno è fuori dai limiti compresi tra il 75% e il 125% della media.

Saggio per capsule, polveri non per uso parenterale, granuli, supposte e ovuli. La preparazione soddisfa al saggio se non più di uno contenuto individuale è fuori dei limiti compresi tra tra l’85% e il 115% della media e nessuno è fuori dei limiti compresi tra il 75% e il 125% della media. La preparazione non soddisfa al saggio se più di tre contenuti individuali sono fuori dai limiti compresi tra l’85% e il 115% della media o se uno o più sono fuori dai limiti compresi tra il 75% e il 125% della media. Se due o tre contenuti sono fuori dei limiti +15% ma entro i limiti +25% si determinano i contenuti individuali su altre 20 unità di dosaggio casuali. La preparazione in questo caso soddisfa al saggio se non più di tre contenuti delle trenta unità sono fuori dal +15% e nessuno è fuori dal +25%

ñ  Uniformità di massa: Non fondamentale se è stato effettuato il saggio dell’uniformità di contenuto su tutti i principi attivi. Si pesano singolarmente 20 unità prelevate dallo stesso lotto e se ne determina la massa media. Non più di due di tali masse individuali possono presentare uno scarto tabulato e nessuna può superare il doppio di quello scarto.

ñ  Uniformità delle unità di dosaggio: Ciascuna unità deve avere un contenuto in principio attivo compreso in un ristretto range rispetto a quello indicato in etichetta; può essere verificato tramite l’analisi dell’uniformità di contenuto e della variazione di massa.

Per i prodotti che sono sotto i 25 mg o il 25% la verifica dell’uniformità dell’unità di dosaggio può essere effettuata solo mediante la variazione di massa a condizione che la deviazione standard relativa alla concentrazione di principi attivi non sia maggiore del 2%, altrimenti deve essere effettuato anche il saggio per l’uniformità di contenuto.