Le sostanze chimiche esogene sono assorbite per ingestione, inalazione o contatto cutaneo.
Tali sostanze sono spesso metabolizzate, attraverso percorsi multipli, con il risultato spesso di detossificare la sostanza in maniera che possa essere eliminata ma a volte di rendere una sostanza di per sé innocua una sostanza tossica.
Le sostanze chimiche esogene sono assorbite per ingestione, inalazione o contatto cutaneo.
Tali sostanze sono spesso metabolizzate, attraverso percorsi multipli, con il risultato spesso di detossificare la sostanza in maniera che possa essere eliminata ma a volte di rendere una sostanza di per sé innocua una sostanza tossica.
Ciò avviene soprattutto nel fegato, che è la sede principale di trasformazione enzimatica delle sostanze esogene. Questi processi avvengono ad opera di enzimi microsomiali presenti nel REL per ossidazione, riduzione, coniugazione…
Come detto le conseguenze di questi processi possono essere:
· Inattivazione della sostanze esogena;
· Modificazione dell’attività;
· Attivazione metabolica: sostanze inerti sono trasformate in agenti reattivi.
Un processo importante di attivazione metabolica è una reazione redox che porta alla trasformazione di una sostanza inerte in un radicale, mediante l’intervento di un coenzima che può essere:
· Un agente citostatico antitumorale (in questo caso la sostanza “radicalizzata” è l’ossigeno). Le sostanze citostatiche anticancro hanno la caratteristica di intercalarsi tra le basi e di produrre in quella posizione radicale superossido. In sostanza si tratta di una terapia basata sui ROS. Tuttavia ci sono delle cellule che reagiscono ai danni da ROS, invece che con l’apoptosi, proliferando ancora di più ed altre che possiedono una pompa che espelle attivamente il farmaco;
· Il citocromo B, nella catena che permette il burst respiratorio (ancora la sostanza “radicalizzata” è l’ossigeno);
· Il citocromo P450, coinvolto nei processi epatici di trasformazione metabolica delle sostanze esogene (in questo caso la sostanza “radicalizzata” è un composto chimico esogeno). Il citocromo P450 costituisce una famiglia numerosa dal momento che ogni essere vivente possiede geni che codificano per un gruppo di citocromi.
Il citocromo P450 è una proteina inducibile la cui sintesi può essere stimolata da diversi tipi di composti (es. etanolo).
La variabilità individuale nella presenza e nel sottotipo del citocromo P450 determina, per esempio, la sensibilità individuale ai farmaci: un farmaco trasformato può essere eliminato, e quindi a parità di dose una persona può avere effetti inferiori; allo stesso modo un farmaco può essere trasformato in una sostanza che provoca effetti collaterali cui una persona può essere più sensibile che altre. Analogamente un procancerogeno può essere trasformato in cancerogeno e produrre effetti tossici: ciò dipende dalla variabilità individuale nei processi di trasformazione metabolica.
Detossificazione mediata dal citocromo P450:
Il processo di detossificazione mediato dal citocromo P450 si svolge attraverso la seguente reazione:
NADPH + O2 + RH —(cat: NADPH cit P450 reduttasi + cit P450) —) NADP+ + H2O + ROH
In pratica è stato aggiunto alla sostanza R un gruppo idrossile, rendendola più solubile. Il ciclo continua finché tutta la sostanza non è resa solubile ed eliminata attraverso le urine. Se è questo il risultato del ciclo (e non è, per esempio, un radicale) la sostanze è correttamente eliminata dall’organismo.
Questo sistema è detto MEOS (sistema microsomiale di ossidazione dell’etanolo)
Tossicità del CCl4
Nei topi la somministrazione di tetracloruro di carbonio produce nella prima ora dopo la somministrazione statosi (accumulo abnorme di trigliceridi nelle cellule parenchimali, in particolare negli epatociti) mentre dopo 5/6 ore compaiono fibrosi, cirrosi e tumori epatici.
Il CCl4, che di per sé è un solvente assolutamente inerte, produce disorganizzazione strutturale e funzionale delle membrane del reticolo endoplasmatico degli epatociti con conseguente blocco della produzione di proteine.
Il fegato è l’epicentro del metabolismo lipidico: i lipidi trasportati dal sangue (come chilomicroni o acidi grassi liberi) sono captati dal fegato, trasformati e rilasciati sotto forma di VLDL. Ma se la sintesi proteica è alterata non si può produrre la componente proteica delle lipoproteine e i lipidi rimangono negli epatociti.
La tossicità del tetracloruro di carbonio è dovuta al fatto che il processo di detossificazione mediata dal citocromo P450, invece di produrre una sostanza solubile ed eliminabile, produce radicale tricloro metile. Questo radicale è in grado di indurre perossidazione lipidica e quindi di creare danni alla membrana del reticolo.
Alcool
L’assunzione cronica di alcool è causa di statosi epatica, epatite acuta e cirrosi. Analogamente anche i farmaci possono produrre epatopatie.
I danni epatici da assunzione di alcool derivano principalmente dal suo metabolismo. L’etanolo assunto viene trasformato in acetaldeide e poi in acetato. Questa reazione può seguire due vie: o richiedere l’attivazione del MEOS oppure avvenire attraverso l’enzima alcool deidrogenasi (ADH).
Nei soggetti non etilisti un assunzione normale di alcool è metabolizzata per il 90% dalla via dell’alcool deidrogenasi e solo per il 10% dal MEOS. Se invece il carico di etanolo è pesante l’alcool deidrogenasi non riesce a farvi completamente fronte e il 25 % dell’alcool ingerito è metabolizzato via MEOS.
Addirittura negli etilisti, in cui l’alcool ha indotto una imponente produzione dei citocromo P450, anche in caso di assunzione moderata di alcolici il 50% dell’etanolo è metabolizzato via MEOS.
In particolare l’etanolo induce la sintesi di isoforme del citocromo P molto più efficienti di quelle normalmente espresse: ecco perché anche se l’ADH è disponibile una buona parte dell’etanolo non segue quella via.
Ciclo normale:
Etanolo + NAD+ —(ADH)—) Acetaldeide + NADH
Acetaldeide + NAD+ —-(acetaldeide ossidasi) —) acetato + NADH
Se invece è coinvolto il MEOS:
Etanolo + NADP+ + O2 —-(meos)—) Acetaldeide + O2– + H2O2
Acetaldeide + O2 + AcOx —) Acetato + O2– + XaOx
La presenza di radicale può comportare ossidazione lipidica. Si lisano perciò epatociti e si libera ferro dai depositi epatici. La presenza di ferro e di radicali innesca la reazione Haber-Weiss che accentua il danno epatico.
Inoltre, gli acidi grassi liberi che si accumulano nel fegato alterano le membrane provocando anch’essi necrosi degli epatociti.
Farmaci
Un farmaco come il paracetamolo può essere metabolizzato dal MEOS con la produzione di un metabolita tossico. Normalmente ciò provoca solo lievi danni ma se il MEOS è fortemente attivo perché è stato indotto da un altro composto, come l’alcool ,allora i danni possono essere più seri.
Normalmente questo metabolita tossico è neutralizzato dal glutatione ma negli alcolisti, che normalmente sono anche malnutriti, esso è scarso. Il binomio alcool e paracetamolo è frequente perché spesso dopo una bevuta compare il mal di testa.
Un’altra considerazione da fare è che in un non-etilista, siccome il citocromo P450 è molto più affine per l’alcool che per le altre sostanze, se si assume alcool insieme a farmaci essi sono detossificati con più difficoltà e la dose circolante è superiore di quella che si avrebbe in un individuo normale.
Al contrario un etilista ha una maggiore disponibilità di MEOS che comunque è in grado di far fronte sia all’alcool che ai farmaci: addirittura la clearance del farmaco è aumentata e sono necessarie dosi maggiori.
Dopo il cessato abuso cronico di etanolo l’alcool ritorna ad essere in gran parte metabolizzato dalla via dell’alcool deidrogenasi ma l’aumentata clearance dei farmaci persiste per vari anni.
