L’innervazione cardiaca è a carico del nervo vago (10° nervo cranico) e dell’ortosimpatico. Il simpatico e il parasimpatico hanno sul cuore, come sulla maggior parte degli organi un’azione antagonista. L’eccitazione del cuore è intrinseca, a carico del nodo seno-atriale, che riceve innervazione sia a carico del nervi vaghi che dei nervi ortosimpatici; il miocardio di lavoro è innervato solo dal sistema ortosimpatico, quindi non vi è innervazione vagale nel miocardio di lavoro, solo il nodo seno atriale è innervato dal vago, il sistema parasimpatico può avere effetti su ciò che accade nel nodo seno atriale, ma non a ciò che accade al miocardio ventricolare; il sistema simpatico innerva il tessuto di conduzione e il miocardio di lavoro, ha un effetto sia sul tessuto di conduzione, sia sul miocardio.
Il sistema ortosimpatico
Il sistema ortosimpatico rilascia nel sistema di conduzione del cuore, la noradrenalina. Nel muscolo miocardico sono presenti recettori adrenergici tipo beta 2. I recettori adrenergici fanno parte di quei recettori metabotropi accoppiate a proteine G; in particolare, i beta due sono accoppiati, tramite una proteina G stimolatrice all’adenilato-ciclasi, quindi i recettori beta due, una volta attivati, attivano una GS, che a sua volta attiva l’adenilato-ciclasi. I canali voltaggio dipendenti della membrana cardiaca, è che questi sono fosforilati dalla proteina chinasi A (AMP ciclico dipendente) e che in numero di ioni calcio che fanno passare è proporzionale al grado di fosforilazione; se i canali sono poco fosforilati, fanno passare poco calcio, se sono molto fosforilati, fanno passare molto calcio.
Se si attiva l’adenilato ciclasi si produce più AMP ciclico, se viene prodotto, è attivata la proteina chinasi A, che se attivata viene a essere più fosforilato il canale per il calcio voltaggio dipendente, che se fosforilato viene fatto passare più calcio, quindi abbaiamo messo in atto fisiologicamente il meccanismo per cui, agendo sui canali di membrana per il calcio, possiamo modulare la forza di contrazione, se entra più calcio, aumenta la forza di contrazione, questo è l’effetto inotropo del sistema simpatico.
L’attivazione del simpatico
L’attivazione del simpatico ha un effetto isotropo positivo, ovvero aumenta la forza di contrazione. Il parasimpatico non riesce ad agire sul miocardio, poiché non innerva il miocardio, dunque non può avere azione su di esso. Se aumenta la frequenza cardiaca, aumenta anche la velocità con cui il miocardio si rilascia, questo è l’effetto lusitropo. Anche questo è associato alla stimolazione neuroadrenergica simpatica del miocardio di lavoro, poichè abbiamo detto che la velocità con cui il calcio viene ri-pompato nel reticolo sarcoplasmatico dipende da come il fosfolambano modula questa pompa. Il fosfolambano viene fosforilato in presenza di stimolazione noradrenergica, quindi attiva la calcio ATPasi del reticolo sarcoplasmatico, dunque aumenta la velocità con cui il calcio viene pompato fuori dal citoplasma e quindi la velocità con cui il miocardio si rilascia. L’effetto lusitropo è dunque l’accelerazione della velocità con cui il calcio citoplasmatico viene rimosso, dunque la velocità di contrazione del miocardio.
Se la stimolazione dei recettori neuroadrenergici deve portare alla fosforilazione dei canali voltaggio-dipendenti per il calcio, il trucco per assicurarsi che questo accada è tenerli vicini, in un elemento citoscheletrico che li tiene ancorati insieme.
Il sistema nervoso deve agire anche sul ritmo cardiaco, poiché se la frequenza cardiaca deve variare, da 40 a 180 battiti al minuto, in qualche minuto, il sistema autonomo deve agire anche sul ritmo cardiaco, in quanto, se la frequenza deve variare da 40 a 180 bpm, in qualche modo il sistema nervoso autonomo deve agire. Il ritmo origina dal nodo seno atriale, che è innervato da rami del parasimpatico e dell’ortosimpatico, dunque entrambi agiscono sul ritmo cardiaco.
Il sistema ortosimpatico agisce tramite la secrezione di noradrenalina, mentre il parasimpatico (vagali) agisce tramite secrezione di acetilcolina.
Nel nodo S.A. non sono presenti recettori nicotinici, ma muscarinici, chiamati M2, recettori metabotropi, accoppiati con G proteine di tipo inibitorio, che inibiscono l’adenilato-ciclasi; abbiamo anche detto che affinché si sviluppi un potenziale d’azione nel nodo seno atriale è necessaria l’attivazione dei canali funny e l’apertura dei canali voltaggio dipendenti per il calcio che provocano lo spike; quindi, andando a controllare questi due tipi di canali, si può controllare l’eccitabilità del nodo seno atriale, dunque la sua ritmicità. Nel nodo seno atriale, all’arrivo di una depolarizzazione, si attivano i canali per il calcio, che lasciano passare una certa quantità di calcio; quando si ha una iper-polarizzazione si aprono i canali Funny che fanno passare sodio. I canali funny sono responsabili della contrazione diastolica lenta, mentre i canali per il calcio sono responsabili dello spike rapido.
I canali Funny
I canali Funny sono modulati dai nucleotidi ciclici, tanto più AMP ciclico, tanto più sodio fanno passare; se passa più sodio, la depolarizzazione diastolica diventa più rapida; questo vale anche per il calcio: tanto più calcio entra, tanto più rapido sarà lo spike; in realtà il parasimpatico è un sistema inibitore, poiché quando si ha attivazione vagale, dunque rilascio di acetilcolina, e attivazione dei recettori M2, si attiva una proteina inibitrice, che fa diverse cose: intanto nella membrana dei cardiomiociti del nodo seno atriale sono presenti dei canali per il potassio, chiamati canali muscarinici, poiché la subunità beta-gamma della G proteina si lega a questi canali, aprendoli; fatto questo, la membrana si iperpolarizza, un effetto contrario all’eccitabilità; inoltre la G proteina va ad inibire l’adenilato ciclasi, riducendo la quantità di AMP ciclico prodotta, e contemporaneamente viene ridotta la fosforilazione dei canali voltaggio dipendenti per il calcio, dunque entra meno calcio nella membrana, si ha anche la quantità di AMP ciclico che modula positivamente il canale funny, entra quindi meno sodio.
La depolarizzazione diastolica diventa quindi più lenta e lo spike diventa più pronunciato; quindi l’attivazione vagale provoca Bradicardia, e dell’attivazione vagale è particolarmente intensa vi è l’arresto della funzionalità cardiaca. Se all’inizio vi è uno spike ogni 700 millisecondi, dopo attivazione vagale vi è uno spike ogni 900 millisecondi. La stimolazione vagale non ha effetto sulla contrazione; questo perché non innerva il miocardio di lavoro, altrimenti avrebbe un effetto sui canali voltaggio-dipendenti per il calcio; ma innervando il nodo seno atriale e il nodo atrio-ventricolare ha solo un effetto cronotropo negativo sulla frequenza.
Se prendiamo un cuore di rana (piccolo) e lo mettiamo in una soluzione salina, lui continua a battere, con una frequenza maggiore di quella del cuore in situ; questo significa che il cuore normalmente è sotto controllo vagale, che rallenta la frequenza cardiaca, mantenendola sui 70 battiti al minuto, che è la frequenza cardiaca normale. Il sistema ortosimpatico rilascia Noradrenalina; nel nodo seno atriale sono presenti recettori adrenergici accoppiati a una proteina beta 1 e beta 2.
Cosa succede quando il sistema ortosimpatico rilascia Noradrenalina
Quando viene rilasciata noradrenalina si attiva il recettore adrenergico, si attiva la GS, si attiva la adenilato ciclasi, aumenta la quantità di AMP ciclico che viene prodotto, aumenta la produzione della proteina chinasi A, aumenta la fosforilazione dei canali voltaggio-dipendenti per il calcio, aumenta la quantità di calcio che entra; aumentando l’AMP ciclico disponibile, aumenta anche l’AMP che agisce sui canali Funny, aumenta la corrente per il sodio, si accede alla depolarizzazione diastolica, si accede alla depolarizzazione sistolica e l’effetto della stimolazione simpatica sul cuore è un effetto cronotropo positivo, vi è tachicardia. Il sistema simpatico si attiva sotto stress, questo spiega come mai un avvenimento rilevante dal punto di vista emotivo fa battere il cuore più velocemente. Sotto stimolazione simpatica, non diminuisce tanto la durata dello spike, ma la depolarizzazione diastolica, per questo è necessario un meccanismo lusitropo, poiché quella che diminuisce è la diastole, ovvero il tempo in cui il cuore impiega per svuotarsi. L’effetto lusitropo è necessario, poiché quella che si accorcia è la diastole.
