L’ipotalamo producendo CRH, stimola l’ipofisi a rilasciare ACTH che a sua volta stimolerà la corticale del surrene a rilasciare glucocorticoidi. Tale emccanismo è controllato da un feedback negativo. Il surrene è così composto:
·ZONA CORTICALE divisa a sua volta in
Zona glomerulare che produce mineralcorticoidi
Zona fascicolata sintetizza glucocorticoidi
L’ipotalamo producendo CRH, stimola l’ipofisi a rilasciare ACTH che a sua volta stimolerà la corticale del surrene a rilasciare glucocorticoidi. Tale emccanismo è controllato da un feedback negativo. Il surrene è così composto:
·ZONA CORTICALE divisa a sua volta in
Zona glomerulare che produce mineralcorticoidi
Zona fascicolata sintetizza glucocorticoidi
Zona reticolare produce androgeni surrenalici
·ZONA IDOLLARE che rilascia adrenalina
I glucocorticoidi, cortisolo, una volta rilasciato, penetra nella cellula e lega il suo recettore dopo che questo è stato liberato dalle HSP. Successivamente si ha il passaggio nel nucleo e la sintesi o l’inibizione di geni specifici.
I glucocorticoidi (soprattutto quelli a breve emivita) sono utilizzati per l’emergenza o quando i FANS non danno alcun beneficio. Essi hanno attività antinfiammatoria ma sono anche nocivi in quanto hanno azione immunosoppressiva.
I GC possono dare effetti GENOMICI, in quanto consentono la repressione di NF-kB o di annessine che impediscono la chemotassi cellulare. È per tale motivo che i GC favoriscono l’insorgenza di infezioni. I GC possono dare anche effetti NON GENOMICI come l’attività dei fosfolipidi di membrana.
I glucocorticoidi, inoltre, hanno altri effetti:
·Stimolano il normale metabolismo attivando la gluconeogenesi (infatti non sono somministrati nel diabetici), il catabolismo delle proteine e la lipolisi (sono considerate infatti sostanze dopanti che riducono il grasso e aumentano la resistenza fisica)
·Aumentano la resistenza allo stress in quanto aumentano il rilascio di glucosio
·Aumentano i livelli di Hb, eritrociti e piastrine
·Stimolano la produzione di acido gastrico
·Possono essere utilizzati in caso di rash, ma non di malattie esantematiche in quanto aumenta il rischio di contrarre infezioni. Infatti, bisogna sciacquare la bocca dopo aver inalato il farmaco, invece, nei bambini lo si dà prima del latte.
·Possono essere usati in alcuni disturbi dell’umore
·Hanno azione sui depositi di collagene e sulle ferite. I GC inibiscono deposito di collagene inibendo la produzione di IL6 che dovrebbero richiamare fibroblasti (maggiori produttori di collagene). In questo modo si ha un ritardo nella rimarginazione delle ferite ma questi farmaci vengono talvolta utilizzati per impedire la formazione di cheloidi che danno un brutto aspetto alla cicatrice.
I glucocorticoidi hanno anche effetti avversi:
·CUORE. Aumentano la pressione arteriosa, come l’IDROSSICORTISONE che ha azione mineralcorticoide che favorisce il riassorbimento di sodio e acqua. Ciò non spiega perché il betametasone, che non ha effetto mineralcorticoide aumenti la pressione. Molto probabilmente è legato alla inibizione delle pompe di gradiente di captazione a livello simpatico. Si ha così accumulo di adrenalina che dà contrazione della muscolatura liscia endoteliale e quindi vasocostrizione e aumento della pressione arteriosa.
·OSSA. I GC riducono dell’assorbimento di calcio a livello GI, si ha ipocalcemia che porta alla produzione di PTH che a sua volta dà aumento del riassorbimento osseo e osteoporosi
·RENE. Aumento della clearance e aumento del riassorbimento di Na.
·ALTRE ALTERAZIONI. Danno atrofia cutanea , glaucoma, cataratta
·Possono dare obesità, ipertricosi e sindrome di Cushing
NOTA i GC non possono essere sospesi immediatamente ma gradualmente di solito si sospende 25% alla volta. Si passa da 1mg prokg al giorno a 0,75 per ¾, poi 0,5mg pro kg. Non possono essere sospesi immediatamente in quanto i GC esogeni bloccano la produzione di CRH e ACTH. Quando si sospendono immediatamente si ha un ipercortisolismo che porta a una riduzione di ossigeno nel surrene che porta ad apoptosi e successivo ipocortisolismo.
DIFFERENZE CON I FANS
La sospensione dei glucocorticoidi deve essere graduale a differenza dei FANS. I primi sono steroidei mentre i secondi no. I FANS hanno attività antiinfiammatoria, mentre i GC hanno anche attività immunosoppressiva. I FANS bloccano le COX mentre i GC bloccano l’enzima più a monte, cioè la fosfolipasi A2 che dovrebbe portare alla formazione dell’acido arachidonico. In tal modo i FANS possono dare la cosiddetta “asma da aspirina” in quanto si ha produzione di leucotrini a differenza di quando si usano i GC.
I GC NON possono essere utilizzati in pazienti affetti con particolari patologie,comegli asmatici gravi o con BPCO. I GC, infatti, non riescono ad espletare le loro funzioni perché vi sono delle alterazioni della VIA ISTONE-DEACETILASI. Infatti, la riespressione di tale enzima, usando TEOFILLINICI o STATINE, consente il funzionamento del farmaco.
I farmaci GC hanno un elevato volume di distribuzione, una buona biodisponibilità e elevato legame con le proteine plasmatiche. Maschi e femmine rispondono diversamente. Si classificano in base all’emivita. Tra questi ricordiamo:
·IDROSSICORTISONE che funge da mineralcorticoide
·PREDNISOLONE con emivita di 36h
·TREMCINOLONE
·BETAMETASONE con emivita di 72h.
·CICLESONIDE che è un profarmaco attivato nell’apparato respiratorio.
FARMACOCINETICA
Si somministrano per via orale ed assorbito nel tratto GI ma eliminato con i reni. Possono anche essere somministrati per via intramuscolo, endovenosa o per aerosol o via cutanea.
TRATTAMENTO DELLA GASTRITE E DELL’ULCERA GASTRICA
La gastrite e l’ulcera gastrica si cura attraverso una TERAPIA ERADICANTE, PER L’ACIDITA’, AUMENTO DELLA PROTEZIONE GASTRICA.
L’ulcera gastrica di solito è causata dalla presenza di H. pylori e quindi per prima cosa si attua una terapia eradicante costituita da una triplice terapia per due settimane:
·Β-LATATMICO (AMOXICILLINA) tre volte al giorno
·MACROLIDE ( CLARITROMICINA) due volte al giorno
·METRONIDAZOLO attivo sui gram-negativi. Forse serve per la cicatrizzazione.
Per combattere l’acidità, invece, si usano:
·ANTAGONISTI DEI R-H2. CIMETIDINA, RANITIDINA, FAMOTIDINA eNIZATIDINA. Bloccano i recettori H2 e sono usati anche per il reflusso esofageo. Si somministrano per via orale. Hanno una potenza differente ma vengono metabolizzati dal fegato ed eliminati dai reni.
Tra gli effetti avversi vi sono cefalea, capogiri, diarrea e dolore muscolare
·INIBITORI DELLA POMPA POTONICA H+/K+ ATPasi. Omeprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, pantoprazolo e esomeprazolo, che è il più forte, (profarmaci) vengono privati del rivestimento nel duodeno e poi bloccano le cellule parietali irreversibilemente in modo che non possano secernere H+. si somministrano per via orale. L’omeprazolo interferisce con l’ossidazione di warfarin, diazepam e ciclosporina. Questi farmaci infatti bloccando la Glicoproteina P possono provocare il passaggio di altri farmaci dando tossicità, un es è la loperamide usato per la dissenteria, che provoca depressione dei centri respiratori
·ANTIMUSCARINICI come la DICICLOMINA che riducono l’attività secretiva.
Per aumentare la protezione gastrica si usano:
1. SODIO BICARBONATO, ALLUMINIO IDROSSIDO, CALCIO CARBONATO
2. SUCRALFATO produce una sorta di gel attorno allo stomaco per impedire il passaggio i H+
3.BISMUTO COLLOIDALE che facile la rimarginazione dell’ulcera.
