È una normale risposta protettiva a un danno tissutale causano da un trauma fisico. Il processo infiammatorio è innescato dal rilascio di mediatori chimici, gli EICOSANOIDI, dai tessuti. La sintesi parte dall’acido arachidonico che è presente come componente dei fosfolipidi di membrana ed è liberato dalla FOSFOLIPASI A2. Esistono due vie che portano alla sintesi degli eicosanoidi:
1.VIA DELLA LIPOSSIGENASI. La lipossigenasi agendo sull’acido arachidonico danno origine ai leucotrieni.
È una normale risposta protettiva a un danno tissutale causano da un trauma fisico. Il processo infiammatorio è innescato dal rilascio di mediatori chimici, gli EICOSANOIDI, dai tessuti. La sintesi parte dall’acido arachidonico che è presente come componente dei fosfolipidi di membrana ed è liberato dalla FOSFOLIPASI A2. Esistono due vie che portano alla sintesi degli eicosanoidi:
1.VIA DELLA LIPOSSIGENASI. La lipossigenasi agendo sull’acido arachidonico danno origine ai leucotrieni.
2.VIA DELLA CICLOSSIGENASI. Le prostaglandine, i trombossani e le prostacicline sono sintetizzati dalla ciclossigenasi o COX. Esistono due isoforme: la COX1 regola i normali processi cellulari, la citoprotezione gastrica e l’aggregazione piastrinica e si trova nelle cellule endoteliali e nelle piastrine e in particolare nei vasi, nello stomaco e nel rene; la COX2 espressa nel rene è costitutiva nel cervello, ossa aumenta nei processi flogistici infatti si attiva nei leucociti. È assente nelle cellule sane, non è presente nelle cellule gastrointestinali e nelle piastrine. La COX3 è una variante della COX1 e si trova soprattutto nel SNC. Le prostaglandine più importanti sono PGE2, PGD2, PGF2alfa, PGI2 (nelle cellule endoteliali. È un potente vasodilatatore, inibisce l’aggregazione piastrinica, aumenta la permeabilità vasale) e poi troviamo il TXA2 (nelle piastrine. È un potente vasocostrittore, promuove l’aggregazione piastrinica).
Stranamente il nostro organismo produce entrambi per mantenere un certo equilibrio.
Caratteristiche dell’infiammazione:
· Si ha produzione di citochine, prodotte da linfociti, o da cellule endoteliali o epiteliali, a partire dalle prostaglandine. Le citochine consentono a loro volta la produzione di fattori di crescita, interleuchine,chemochine, interferoni, citochine pro-infiammatorie. Tali sostanze danno origine all’infiammazione, al dolore (le fibre C stimolate dalle PGI rilasciano la sostanza P), alla febbre e avranno azioni sia respiratorie che gastointestinali.
FANS (FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI)
I FANS sono tossici per il cuore,, reni e stomaco (a questo proposito esistono delle formulazioni gastro-protette) ma anche per il fegato e per il duodeno.
INIBITORI DI COX1 questi danno tutti sanguinamento!!!
Agiscono sulla febbre, sul dolore, sull’infiammazione e sull’aggregazione.
Inibiscono la cicloossigensi in modo da ridurre la produzione di prostaglandine. Hanno:
1.un rapido assorbimento
2.Elevatissimo legame con le proteine plasmatiche come albumina (che lega farmaci acidi), lipoproteine e α-globuline. I FANS si legano alle proteine plasmatiche per il 97-99%. L’albumina ha 5 siti di legame per il warfarin, la digitale, il tamoxifene, bilirubina e benzodiazepine
3.sono metabolizzati dal fegato da due citocromi, CYP2C9 e CYP2C19. Il CELECOXIB inibisce tali citocromi.
4.eliminati dal rene (infatti nel paziente nefropatico non vanno somministrati). L’emivita è variabile
5.si somministrano per il trattamento sintomatico. Quelli a maggiore emivita sono più tossici.
Tra questi ricordiamo:
·ACIDO ACETILSALICILICO. È l’unico ad inattivare IRREVERSIBILMENTE la ciclossigenasi. Blocca la ciclossigenasi quando vine deacetilato producendo salicilato. Ha effetto antiinfiammatorio perché inibiscela produzione di prostaglandine; azione analgesica, azione antipiretica per lo stesso motivo di prima attraverso anche dspersione di calore e vasodilatazione periferica; azioni respiratorie perché aumenta la ventilazione alveolare; effetti gastrointestinali ad esempio provocano aumento dell’acidità gastrica in quanto le prostaglandine producono muco e bicarbonati; azioni sulle piastrine in quanto a basse dosi si riduce la produzione di TXA.
FARMACOCINETICA. Dopo la somministrazione orale, i salicinati sono assorbiti a livello gastrico e dell’intestino tenue. A basse dosi danno analgesia, ad alte dosi hanno anche azione antiinfiammatoria. La formulazione di 100mg (Cardioapirina) previene l’infarto del miocardio negli adulti, in quanto funge da antiaggregante, mentre nei bambini hanno effetto antiinfiammatorio (la dose e l’efficacia dipende dal peso del paziente). È metabolizzato dal fegato ed eliminato dai reni.
·IBUPROFENE seguito poi da KETOPROFENE, FENOPROFENE hanno attività antiinfiammatoria, analgesica, antipiretica. Inibiscono la COX1. Si somministrano oralmente e subiscono metabolismo epatico ed eliminazione attraverso i reni.
· DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO come INDOMETACINA, SULINDAC hanno gli stessi effetti
· OXICAMI come PIROXICAM e MELOXICAM hanno tempo di dimezzamento lungo
INIBITORI DI COX2
Presentano un rischio più basso di dare emorragie gastrointestinale ma possono indurre IR e aumentare il rischio di ipertensione. La COX2 ha un’azione antiaggregante in quanto si produce più trombossano. Tra questi ricordiamo il CELECOXIB. Si assorbe rapidamente, raggiungendo la concentrazione massima di 3ore. È metabolizzato dal fegato ed eliminato tramite feci e urine. Il suo tempo di dimezzamento è di 11h per cui si somministra una volta al giorno.
ALTRI ANALGESICI
PARACETAMOLO. Inibisce la sintesi delle prostaglandine ad azione SOLO analgesica e antipiretica. NON ha azione antiinfiammatoria e antiaggregante. Si assorbe a livello gastrointestinale, eliminato attraverso urine. Raramente dà reazioni allergiche e ad alte dosi dà necrosi epatica e difficoltà respiratoria. Agisce sia sulla COX1 e sulla COX2 ma il paracetamolo viene inibito da nitriti e nitrati che sono rilasciati dalle cellule infiammatorie.
Dal metabolismo del paracetamolo si forma l’N-acetil-p-benzochinoneimina che riduce la quantità di glutatione ridotto, per cui si accumulano radicali liveri che provocano epatotossicità. Di solito non se ne assume oltre i 5-6gr. In caso di intossicazione epatica si somministrano N-acetil-cistina (FLUIMUCIL) o S-adenosil-metionina (Samyr).
Il paracetamolo è l’unico che può essere utilizzato in gravidanza anche se i bambini sembrano avere maggiore probabilità di avere riniti e rino-congiuntiviti.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE DEI FANS
La warfarina è meno acida del diclofenac per cui viene spiazzata dalle proteine plasmatiche. La nimesulide spiazza la warfarina e le benzodiazepine. I fans possono spiazzare anche le sulfuniluree. Ibuprofene e ketoprofene spiazzano le benzodiazepine che sono ipnoinducenti.
FARMACI ANTIREUMATICI MODIFICATORI DELLA MALATTIA
Ricordiamo tra questi i farmaci antireumatici modificatori della malattia (DMARDs) e i farmaci antireumatici ad azione lenta che riducono il danno o prevengono il danno articolare. Tra questi ricordiamo:
·METOTREXATO. Rallenta la comparsa delle erosioni articolari. Ha come effetto collaterale ulcerazione delle mucose e nausea
·LEFLUNOMIDE. Blocca i linfociti autoimmuni. È assorbita a livello orale ed eliminata tramite feci e urine. Tra gli effetti collaterali ricordiamo nausea, cefalea e perdita di peso.
·CLOROCHINA e IDROSSICLOROCHINA
·D-PENNICILLAMINA
·SALI D’ORO
ARTRITE REUMATOIDE
I fattori responsabili sono IL-1b e il TNFα che sono citochine proinfiammatorie che stimolano le cellule sinoviali a proliferare. Si ha perciò degradazione della cartilagine. Tra i farmaci antagonisti di queste citochine ricordiamo:
·ETANERCEPT. È una proteina di fusione che lega due molecole TNFα. Si somministra per via sottocutanea due volte a settimana
·INFLIXIMAB. Anticorpo monoclonale che si somministra per via endovenosa. Ha come effetti collaterali febbre, brividi o leucopenia, neutropenia
·ADALIMUMAB
·ANAKINRA. Blocca il recettore per l’IL-1
