Ormoni

Paratormone o ormone paratiroideo

Il paratormone è sintetizzato dalle paratiroidi (4 ghiandole) localizzate a due a due dietro la tiroide. Le paratiroidi sono costituite da due principali tipi cellulari: le cellule principali e le cellule ossifile. Le principali sintetizzano l’ormone paratiroideo e sono ricche di granuli secretori, mentre le cellule ossifile, che sono ricche di mitocondri, non si sa bene che funzione abbiano.

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Il Paratormone

Il paratormone viene sintetizzato e riversato in circolo ematico quando le concentrazioni di calcio ematico sono basse. Il principale regolatore della secrezione di PTH quindi è la concentrazione di calcio ematico scende al di sotto dei 9 mg/dl si avvia la sua secrezione. In effetti sulle cellule paratiroidee è presente un recettore del calcio che è un vero e proprio sensore delle concentrazioni di calcio ematico.

Quando questo sensore percepisce che ci sono basse concentrazioni di calcio attiva la trascrizione del gene viceversa quando il calcio ematico è elevato inibisce la trascrizione del gene e quindi la secrezione. Cellula paratiroidea, sulla membrana sono presenti i recettori del calcio che quando percepisce una concentrazione di calcio ematico elevata non è necessario attivare la secrezione del calcio ematico e allora parte un segnale inibitorio, il calcio all’interno aumenta e parte un segnale inibitorio che inibisce la trascrizione del gene e quindi abbiamo meno mRNA ma inibisce anche la liberazione dei granuli che contengono il paratormone preformato. Se la concentrazione è bassa questi segnali inibitori non ci sono più e partono i segnali di attivazione trascrizionale e attivazione della esocitosi dei granuli contenenti PTH.

PTH

Sintesi e secrezione del PTH

È una proteina di grossa taglia molecolare, il gene è localizzato sul cromosoma 11 e il paratormone umano maturo è costituito da 84 amminoacidi e nasce sottoforma di pre-pro-paratormone, costituito da 115 amminoacidi, dopo un primo clivaggio rimane il pro-paratormone che è di 90aa. Viene liberato in circolo l’ormone maturo come paratormone anche se non si può escludere che una piccola parte venga liberata in circolo come pro-paratormone.

Quando il calcio è basso, come si comporta l’ormone PTH

Il PTH viene riversato in circolo ematico; quando la concentrazione ematica di calcio è bassa parte lo stimolo a livello delle cellule paratiroidee per il rilascio di PTH. Il PTH deve cercare di correggere questo decremento e innalzare i livelli di calcio ematico, è quindi un ormone iperglicemizzante. I tessuti bersaglio del PTH sono i recettori del paratormone sono presenti a livello del tessuto osseo in particolar modo a livello degli osteoblasti; in recettore del PTH è di membrana ed è costituito da 7 eliche trans membrana che coinvolgono il metabolismo dei fosfoinositili con produzione di IP3 e DAG come secondi messaggeri.

A livello degli osteoblasti il PTH si lega ai recettori e attiva il metabolismo dei fosfoinositili mandando dei segnali di sollecitazione ai monociti presenti nel sangue che sono cellule che si rilasceranno tutta una serie di citochine che vanno a sensibilizzare gli osteoclasti che sotto la loro influenza diventano osteoclasti non più silenti ma attivi, con l’orletto a spazzola, iniziano ad erodere l’osso quindi con rilascio di calcio dall’osso per aumentarne la concentrazione plasmatica.
Il PTH agisce anche sul rene dove stimola l’escrezione di fosfato e facilitare il riassorbimento di calcio a livello del tubo ascendente dell’ansa di Henle. Il PTH tende ad essere anche a livello del rene ipercalcemizzante.

Il PTH favorisce la sintesi della vitamina D3 che è una vitamina importante perché grazie alla sua presenza noi riusciamo ad assorbire calcio dagli alimenti a livello dell’intestino tenue. A livello renale c’è un idrossilazione in posizione 1 attivata dal PTH tramite la 1 alfa idrossilasi che rende  la vitamina d pienamente attiva. Quindi il PTH è ipercalcemizzante.

Calcitonina

L’altro ormone che prende parte attiva nell’omeostasi calcemica è la calcitonina anche se è un ormone che tutto sommato non ha una grossa attività biologica. La calcitonina è ipocalcemizzante quindi tenderebbe a ridurre i livelli di calcio ematico. Mentre il PTH ha un enorme attività biologica la calcitonina ha una debole attività biologica. Se il PTH esclude calcio dall’osso la calcitonina tenderebbe a farlo ritornare nell’osso. Si possono dare cure a base di calcitonina ad esempio in pazienti che hanno subito la frattura di un arto, quando si hanno difficoltà alla formazione del callo osseo, in modo da celerizzare la ricostruzione dell’osso, perché la calcitonina favorisce la mineralizzazione dell’osso. La calcitonina viene rilasciata dalle cellule C della tiroide (10%).

La calcitonina ha questa struttura, con un ponte sulfidrilico intracatena e viene trascritta da un gene localizzato sul cromosoma 11 costituito da 6 esoni, questo è un esempio tipico di un gene che a seconda dei processi di traslazione e maturazione dell’mRNA da origine a diversi prodotti tramite uno splicing alternativo. Tramite assemblaggio degli esoni 1 2 3 4 si forma un primo mRNA che contiene la sequenza per la calcitonina costituita da 32 amminoacidi, quindi è l’esone 4 che contiene la sequenza genica che codificherà poi per la calcitonina. Siccome l’esone 4 è assente nel prodotto che sta quaggiù, infatti l’altro mRNA si forma quando si assemblano gli esoni 2, 3, 5 e 6, allora in questo caso venendo a mancare l’esone 4 non si forma l’mRNA che codificherà per la calcitonina è assente, e si formano altri prodotti di cui il principale è questo CGRP e questo tipo di assemblaggio di esoni si ha soprattutto a livello celebrale con formazione di questo peptide la cui sigla sta per calcitonin gene related peptide, ovvero peptide correlato col gene della calcitonina, che è un potente vasodilatatore.

La calcitonina e l’ipocalcemia

La calcitonina è un ormone che tende a dare origine ad ipocalcemia come risposta biologica e viene rilasciato soprattutto quando la concentrazione di calcio ematica è elevata, quindi funziona al contrario rispetto al PTH. La risposta biologica della calcitonina è di ridurre le elevate concentrazioni ematiche di calcio. Gli organi bersaglio della calcitonina sono gli stessi del PTH ovvero il tessuto osseo e il rene. Induce un imponente riduzione della calcemia e della fosforemia e agisce sull’osso inibendo gli osteoclasti e anche sul rene in quanto aumenta l’escrezione renale di calcio soprattutto a livello del tubulo prossimale quindi facilita la fuoriuscita di calcio con l’urina.

Infatti la calcitonina favorisce l’osteogenesi, quindi la formazione dell’osso e la deposizione di calcio nell’osso, e aumenta la fosfatasi alcalina che è quell’enzima che quando è espresso a livello degli osteoblasti facilita la precipitazione del calcio sottoforma di carbonato e fosfato di calcio, inoltre facilita la deposizione di calcio a livello dei depositi intracellulari come i mitocondri, il reticolo endoplasmatico.

La calcitonina non è un ormone che viene considerato molto nell’omeostasi calcemica perché se fosse realmente così importante la rimozione della tiroide in alcune patologie dovrebbe compromettere molto l’omeostasi calcemica ma questo non è vero: quando la tiroide viene asportata l’omeostasi calcemica non viene così modificata pur mancando le cellule C. C’è anche un’altra considerazione da fare: soggetti affetti da carcinoma midollare della tiroide che induce una iperproduzione di calcitonina alla fine l’omeostasi calcemica non viene molto modificata, quindi ciò significa che la calcitonina ha un azione biologica abbastanza debole.

L’importanza della vitamina D3

La vitamina D3 è importante per l’assorbimento intestinale di calcio. La vitamina D3 ha due fonti, dalla cute a partire da uno steroide per irraggiamento della cute si può formare. le fonti di vitamina D sono il  7 deidrocolesterolo che è di origine animale e l’ergosterolo di origine vegetale. Per irraggiamento del 7 deidrocolesterolo presente a livello della pelle, tramite l’energia dei raggi UV si forma il colecalciferolo che è un precursore, detto vitamina D3, della molecola attiva; l’altra fonte è l’ergosterolo contenuto nelle piante ma anche in alcune alghe e nei funghi, e per irradiazione si produce ergocalciferolo che sarebbe la vitamina D2.

L’ergocalciferolo viene utilizzato per addizionare di vitamina D gli alimenti.

Le tappe della vitamina D3

Guardiamo le tappe  della vitamina D3 ovvero del 7 deidrocolesterolo.. questo, in presenza dei raggi UV si apre e diventa colecalciferolo, vitamina d3 che non ha ancora piena attività biologica. La vitamina D3 per essere pienamente attiva deve subire 2 idrossilazioni tramite raggi UV, se ci esponiamo al sole il 7 deidrocolesterolo, questo precursore, viene convertito a vitamina D3 che poi deve essere idrossilata in posizione 25 prima e poi in posizione 1 a livello epatico e a livello renale. A livello epatico la vitamina d3 viene idrossilata per dare origine al 25 idrossicolecalciferolo (o 25 idrossi vitamina D3), successivamente la 1idrossilasi a livello renale porta alla formazione di 1,25 diidrossicolecalciferolo e questa è la vitamina D3 che ha piena attività biologica.

Quest’ultima tappa enzimatica è una tappa modulata dalle concentrazioni di calcio. La vitamina D facilita l’assorbimento di calcio nell’intestino, ma se il calcio è già presente nel nostro organismo e non è necessario assorbirne dell’altro potrebbe anche non formarsi questa vitamina D3, quindi le concentrazioni elevate di calcio vanno a deprimere questa 1idrossilasi quindi vanno ad inibire questa tappa per cui non si forma la vitamina D3 pienamente attiva; al contrario invece, quando il calcio è basso ed è necessario che si formi vitamina D3, parte la produzione di PTH, quindi calcio basso e PTH sono due fattori che vanno a facilitare questa 1idrossilasi, rendono pienamente attivo questo enzima quindi si forma la 1,25 idrossivitamina D3 quindi è il calcio che modula questa 1idrossilazione.

La vitamina D è uno sterolo, molto lipofilico quindi attraversa facilmente la membrana plasmatica, ed ha recettori a livello dei villi intestinali dell’intestino tenue all’interno dei nuclei di queste cellule. La vitamina D3 provoca a livello degli osteoblasti provoca la mineralizzazione dell’osso, a livello intestinale invece provoca la sintesi di proteine come la calcium binding protein (CBP), della Na/K ATPasi e della Ca ATPasi.

La proteina CBP

La CBP è una proteina che serve a legare calcio presente nel tratto gastroenterico, lo complessa e lo trasporta lungo le cellule intestinali per poi riversarlo in circolo ematico e in più facilità queste pompe del calcio che servono anche a riversare calcio nel torrente ematico. Ma esplica i suoi effetti anche sugli osteoblasti quando c’è una situazione di ipervitaminosi facilita la mineralizzazione dell’osso perché a livello degli osteoblasti i recettori della vitamina D3 facilitano la trascrizione delle proteine che fanno parte della matrice ossea, quindi l’osteocalcina, il collagene, la fosfatasi alcalina, quindi facilita tutti gli enzimi che prendono parte attiva nei processi di mineralizzazione.

Tutto ciò si ha ovviamente se non si hanno situazioni da intossicazione di vitamina D o di ipervitaminosi, in queste situazioni la vitamina D ha un effetto opposto, cioè va a provocare alla fine demineralizzazione perché va ad attivare gli osteoclasti  con perdita di calcio dall’osso. Al contrario la mancanza di vitamina D provoca malattie come il rachitismo quindi è importante per i bambini in fase di crescita dare un corretto apporto di vitamina D.

L’ intestino tenue, recettore della vitamina D, recettori intracellulari. Questo compartimento guarda verso il lume dell’intestino, l’altro compartimento è ematico. Il calcio che noi assorbiamo con gli alimenti non deve abbandonare il nostro intestino ma deve essere captato ed arrivare a livello ematico e servire per la mineralizzazione dell’osso.

L’1,25 diidrossivitamina D3 lega nel nucleo delle cellule il recettore, attiva la trascrizione del dna e di proteine specifiche che sono CaBP calcium binding protein che prende calcio dal tubo gastroenterico, un’altra proteine è la calcio ATPasi e la sodio potassio ATPasi. La vitamina d una volta che si lega a questo recettore nucleare va ad attivare queste risposte che sono importanti per garantire che il Ca venga riversato a livello ematico proteggendo dall’ipocalcemia.

Sia gli estrogeni che gli androgeni vengono metabolizzati a livello epatico, le formule di struttura non mi interessano ma è importante ricordare il prodotto finale di queste vie cataboliche.

Il progesterone viene convertito in pregnanediolo che viene coniugato con l’acido glucuronico ed escreto con l’urina come ormone glicuronide;

dal testosterone si può originare l’androstenedione (tappa reversibile) che può dare origine a etiocolanolone ed  epiandrosterone oppure all’androsterone; dall’estradiolo si origina a livello epatico l’estriolo che può essere coniugato con l’acido glucuronico.

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