Farmaci Antiasmatici

L'asma è una patologia infiammatoria con una vasta gamma di approcci terapeutici; si manifesta con una broncocostrizione dovuta a due cause principali:

L'asma è una patologia infiammatoria con una vasta gamma di approcci terapeutici; si manifesta con una broncocostrizione dovuta a due cause principali:

1.   Fenomeno allergico. Introduzione nel distretto respiratorio di antigeni quali pollini, polveri domestiche con acari, residui vegetali, che presentano una matrice proteica, che in soggetti predisposti stimolano la produzione di anticorpi; si ha la sensibilizzazione dei mastociti che liberano istamina e danno il via alla reazione infiammatoria; serotonina e chinine liberate in seguito sono broncocostrittori. Si dovrebbe tendere alla limitazione dell'accesso di questo materiale frenante alle vie respiratorie. Le vie respiratorie sono costituite da condotti sempre più piccoli, fino ad arrivare agli alveoli polmonari, cavità costituite da pliche, pieghe del tessuto epiteliale polmonare che servono ad aumentare la superficie di scambio. I condotti sono costituiti da una mucosa e da una muscolatura accompagnate da uno strato cartilagineo, che impedisce l'eccessiva contrazione della muscolatura; le strutture cartilaginee si perdono man mano che l'albero bronchiale si dirama, diventano placche e tendono a scomparire. Se si ha una contrazione della muscolatura il problema non è far entrare l'aria ma farla uscire. Per far uscire l'aria in caso di broncocostrizione si esercita una pressione positiva sull'alveolo, la pressione può comportare la rottura delle pliche; se si rompono si formano grandi cavità con fibrosi cicatriziale, Caverne che si originano dalla rottura delle pliche e che diminuiscono la capacità respiratoria. Essendo una malattia infiammatoria è accompagnata da secrezione di muco, che protegge le vie respiratorie. il 70-75% dei soggetti affetti da asma hanno asma allergica.

2.  L'asma intrinseca invece è dovuta ad una iperfunzione delle fibre sensitive che si trovano nelle vie respiratorie; queste fibre sono le fibre C, in grado di liberare mediatori con possibilità di trasmettere gli impulsi al SNC e funzione proinfiammatoria. Si individua un'altro modo di modulare le funzioni vegetative oltre il simpatico e il parasimpatico: sistema NANC (non adrenergico, non colinergico). I mediatori di questo sistema sono la sostanzaP (SP), con effetti infiammatori simili all'istamina, con vasodilatazione, edema, aumento delle secrezioni mucose e contrazione della muscolatura liscia; neurochinine (NKa e NKb); le componenti inibitorie sono VIP (vasoactive intestinal peptide), N-ossido e adenosina, mediatore inibitorio che in realtà nel soggetto asmatico allergico da broncocostrizione.

L'asma intrinseca è dovuta alla sollecitazione delle fibre C da agenti irritanti. Esiste l'asma occupazionale in cui si possono sollecitare le fibre C attraverso materiali irritanti utilizzati per esempio nell'industria della plastica o in quella dei detersivi. L'asma neurogena può essere attivata anche da stimoli banali quali aria fredda o esercizio fisico (dato dall'aumento dell'attività respiratoria che irrita le fibre). Il livello di controllo della muscolatura è deficitario, si ha un'iperattività bronchiale che scatena crisi asmatiche anche con piccolissimi stimoli.

Tra i mediatori principali del processo infiammatorio a livello bronchiale ci sono i leucotrieni, protagonisti dell'azione broncocostrittiva.

Antiistaminici

Farmaci individuati com neurolettici, hanno una forte componente sedativa; nei farmaci di prima generazione sono presenti prometazina, cipretamina, ciclizina, ecc. con una serie di limiti nell'azione in quanto ipnotici. Al momento della crisi asmatica l'istamina è già liberata, si dovrebbe fare profilassi ma con tutti questi effetti collaterali è difficile.

I farmaci di seconda generazione come la loratadina hanno minori effetti collaterali e possono essere utilizzati anche per prevenzione; hanno anche un minore effetto anticolinergico.

Stabilizzanti dei mastociti: sono composti che hanno come unica attività quella di impedire la degranulazione mastocitaria.

Sodio cromoglicato (cromolin).

Impedisce l'ingresso di calcio nel mastocita, calcio che fa da innesco alla degranulazione e alla liberazione d istamina. Questo farmaco ha solo questa attività quindi non ha effetti collaterali gravi come gli antistaminici. Viene somministrato per via respiratoria in forma di sospensione, perché prodotto poco solubile, la sospensione di per sé può essere irritante a livello respiratorio; esiste in forma di collirio per congiuntiviti allergiche.

Nedocromile.

Alternativa più solubile.

Chetotifene.

Ha la stessa funzione di stabilizzante mastocitario ma può essere somministrato per via orale.

I glicocorticoidi impediscono anche il fissaggio dell'anticorpo ala cellula mastocitaria, anche se si forma il complesso antigene-anticorpo no  si ha liberazione di istamina.

Tra gli antiasmatici si avevano anche le sigarette allo stramonio, che si basavano sulla capacità dell'atropina di impedire la contrazione della muscolatura liscia. Si utilizzavano le sigarette in quanto venivano introdotte localmente. Anche se rilasciava la muscolatura l'atropina modificava la composizione del muco, formato da polisaccaridi complessi e liquido acquoso che lo rende fluido, l'atropina riduceva la porzione sierosa del muco, rendendolo denso, irritante e terreno favorevole per i batteri.

β-stimolanti

Ipratropio bromuro e tiotropio.

Antiasmatici che rilasciano la muscolatura bronchiale; sono utilizzati anche nell'asma intrinseca in quanto la sostanzaP ha anche la funzione di stimolazione dei gangli parasimpatici; l'azione broncocostrittiva non è solo diretta ma anche di rinforzo sull'adrenalina. Nelle vie respiratorie non c'è una grande innervazione ma c'è una massiva presenza di recettori β2, attivati dall'adrenalina circolante. L'adrenalina per via inalatoria provoca broncodilatazione ma viene assorbita e provoca un'attivazione cardiaca, fortemente sconsigliata in quanto il soggetto asmatico durante le crisi d'asma ha già tachicardia dovuta allo scarso apporto di ossigeno.

L'isoprenalina è utilizzata in questo contesto con gli stessi difetti.

SABAs (short-acting β-agonists)

Salbutamolo (ventolin).

Farmaco selettivo β2 stimolante, bronodilatatore. Viene somministrato al momento della broncocostrizione per permettere il rilasciamento della muscolatura.

Questi farmaci però danno perdita di efficienza del fenomeno della broncodilatazione; questo era stato imputato a meccanismi di adattamento della muscolatura liscia.

Per questo sono state create combinazioni di farmaci, con vari tipi di sostanze, come con anticolinergici o con xantine, principalmente la teofillina, inibitore non selettivo delle PDE che permette l'aumento del cAMP, regolatore della biodisponibilità del calcio che permette il rilasciamento muscolare.

Il β-stimolante combinato con teofillina è vantaggioso in quanto stimola l'adenilato-ciclasi e aumenta il cAMP, determinando rilasciamento muscolare, la teofillina inibisce il catabolismo rinforzando l'effetto della β-stimolazione; si ha quindi un sinergismo di somma dell'effetto fondamentale, che permette la riduzione del dosaggio. Questa combinazione però si verifica anche a livello cardiaco quindi si possono avere problemi di eccessiva stimolazione.

Il problema della perdita di efficienza dei β-stimolanti, la tolleranza, è legato all'internalizzazione recettoriale, che talvolta non corrisponde a una downregulation; l'internalizzazione può essere dovuta anche a un semplice fenomeno di fosforilazione, quindi disattivato senza avere un consistente processo demolitivo.

LABAs (long acting β-agonists)

Salmeterolo e formoterolo.

Farmaci a lunga durata d'azione. Interagiscono con le membrane cellulari in un modo particolare, essendo lipofili inizialmente si depositano nell'intorno del recettore, poi in una fase successiva si liberano dalla forma di deposito stimolando il recettore. Quindi questi farmaci anche nella lunga durata d'azione non stimolano tutti i recettori in simultanea, ma ne stimolano solo una parte (definiti agonisti parziali). La lunga durata d'azione non riproduce una caratteristica del salbutamolo. Il salbutamolo essendo somministrato in acuto viene somministrato con una dose rilevante, il soggetto in preda a una crisi asmatica si autosomministra la quantità di farmaco eccessiva e ripetuta. Questo carico di farmaco scatena la downregulation, meccanismo difensivo contro l'eccessiva stimolazione. Questi farmaci danno alle cellule una riduzione della capacità contrattile, le cellule sono meno suscettibili alla risposta contratturante. Nonostante siano appartenenti alla stessa categoria gli effetti sono molto diversi.

Salbutamolo e analoghi (SABAs) hanno tutta una serie di effetti collaterali quali: tremori muscolari, aumento delle concentrazioni plasmatiche di glucosio e acido lattico, riduzione della concentrazione plasmatica di potassio e calcio, palpitazioni, tachicardia e aritmie, tolleranza.

Si ha un maggior rischio terapeutico con gli short anziché con i long.

Indacaterolo.

Farmaco β2 stimolante selettivo con effetto ancora più lungo dei LABAs, viene somministrato una volta ogni 2 giorni. Questo farmaco serve anche per la BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva) che presenta sintomi analoghi all'asma ma è indotta da fenomeni irritativi quali fumo; ha un'evoluzione più grave dell'asma e può dare insufficienza respiratoria grave.

Si ha un polimorfismo del recettore β2, le molecole proteiche che formano il recettore possono non essere le stesse, si hanno 4 varianti che conferiscono caratteristiche diverse al recettore: quelli che hanno polimorfismi hanno maggiore capacità di indurre downregulation, più sensibili. Si sta studiando la possibilità di individuare la classe a cui appartiene il singolo soggetto; se un soggetto è sensibile alla downregulation deve seguire una diversa terapia, altrimenti dopo due somministrazioni perderebbe la funzionalità, e non ha senso.

β-stimolanti e cortisonici

Come modulatori dell'attività genica sono presenti i corticosteroidi, con recettori nucleari. La combinazione βstimolante-corticosteroide ha un effetto particolare, si ha un effetto nucleare che è stimolato a produrre nuovi recettori β, contrastando la downregulation. Il recettore β è collegato al cAMP, che presenta un effetto sinergico sul recettore del glucocorticoide, che svolge meglio il suo effetto transrepressivo. Si ha quindi un forte sinergismo tra queste due sostanze.

L'uso del β-stimolante a lunga durata ha messo in luce un effetto interessante, ossia che il β-stimolante non ha effetti solo sulla muscolatura: si ha un effetto di stabilizzazione dei mastociti, inibendo la liberazione di istamina; si ha un effetto chemiotattico negativo con diminuzione della fase di cronicizzazione infiammatoria; aumento della produzione di interleuchina10, antiinfiammatoria; inibizione dell'iperplasia della muscolatura; si hanno anche altri effetti secondari.

Inibitori delle fosfodiesterasi

Le PDE più rappresentate nelle vie respiratorie sono la 3 e la 4, un farmaco selettivo per questi due tipi esclude altri effetti collaterali.

Aminofillina, doxofillina, diprofillina, enprofillina (più usata al momento).

Sono inibitori delle PDE senza significativi effetti cardiaci, si concentrano soprattutto nel distretto respiratorio. Si avvalgono anche di un altro meccanismo scoperto con l'aminofillina ma valido anche per le altre, sono antagonisti dell'adenosina. Il recettore A1 per l'adenosina scatena broncocostrizione mentre la A2b scatena la reazione infiammatoria; l'aminofillina ha una forte attività antagonista A2b (fa parte dei recettori P1).

Roflumilast.

Di recente è entrato in commercio un inibitore della PDE4, coinvolta nelle reazioni asmatiche.

I più importanti prodotti della cascata dell'acido arachidonico coinvolti sono i leucotrieni; mediatori che danno tutti i classici effetti che caratterizzano l'asma: broncocstrizione, vasodilatazione, aumento delle secrezioni e chemiotassi.

I leucotrieni sono 4: LtB4, LtC4, LtD4 e LtE4. Il B4 è principalmente chemiotattico, non ha gli effetti sul distretto respiratorio; anche nel meccanismo d'azione i leucotrieni non sono tutti uguali, infatti i C4,D4 e E4 prima di legarsi a recettore si complessano con la cisteina. Il recettore di questi tre è cisteinil-leucotriene recettore; il B4 è l'unico che si lega direttamente.

Tra i farmaci antagonisti dei leucotrieni si hanno montelukast, pranlukast, zafirlukast. Sono in uso come antiasmatici ma non controllano l'azione chemiotattica. Questi antagonisti sono vantaggiosi nell'asma pediatrica, effetto molto utile perché l'uso di cortisonici da problemi metabolici molto forti. Gli antagonisti dei leucotrieni erano nati per bambini tra i 6 e i 12 anni , adesso li somministrano a bambini anche sotto i 3 anni; non hanno ripercussioni metaboliche.

Invece di bloccare il B4 si può bloccare la LOX con lo zileuton, anche se questo bloccante non ha trovato un significativo vantaggio rispetto agli antagonisti dei leucotrieni.

Tra gli antagonisti dei leucotrieni si trovano i ginkolidi, prodotti del Ginkgo biloba (protettivo dei vasi, vasculopatie cerebrali). Agiscono anche antagonizzando un altro fattore proinfiammatorio, il PAF (platelet aggregating factor).

Agonisti PPAR

Sono farmaci antidiabetici, usati anche nell'asma perché sostanze che riproducono effetti endogeni, sono agonisti di recettori nucleari (peroxison proliferator activator receptor). Esistono diversi sottotipi di recettori nucleari PPAR, questi sono i γ. Tra gli agonisti dei PPAR gamma si ha la PgJ2, agonista endogeno; si hanno anche rosigitazone e pioglitazone (antidiabetici), clavulone (sostanza estratta da un polpo). Questi recettori riducono la produzione di fattori proinfiammatori da parte del nucleo; si ha anche un'altra azione in quanto lo stimolo infiammatorio non  va dritto al nucleo, ma compie un percorso attraverso vie di segnale che coinvolgono da una parte il fattore nucleare NF-kB e dall'altra le MAP-k (mitogen activated protein kinase), in particolare la p38. Entrambe queste vie hanno effetti sul nucleo, il PPARγ oltre a inibire gli effetti di trascrizione nucleare dello stimolo infiammatorio frena l'azione sia di NF-kB sia di MAP-k.

Il rosiglitazione è stato recentemente tolto dal commercio perché cardiotossico. Questo meccanismo nucleare potenzia anche la produzione di recettori β.

Etanercept e infliximab.

Sono farmaco che permettono l'aumento del volume di espirazione forzata (FEV), la broncodilatazione facilita l'estromissione dell'aria; si ha anche un miglioramento dell'attività.

Il primo approccio all'asma occasionale è il β-stimolante al bisogno, non comporta fenomeni di downregulation; si può ricorrere ai corticosteroidi inalatori soprattutto nell'adulto; si può ricorrere poi ai β-agonisti long acting; nel caso di aggravamento si possono associare antagonisti dei leucotrieni, xantine o ; fino ai corticosteroidi sistemici o altri farmaci con proprietà aggiuntive quali etanercept.

Per soggetti resistenti al trattamento si può antagonizzare il recettore per le IgE, che determinano la liberazione di istamina, agiscono anche su cellule APC (antigen presenting cell); si identificano bersagli attivati dalle immunoglobuline, il bersaglio mastocitario è chiamato recettore ad alta affinità.

Omarizumab e lumiliximab.

Il primo è un anticorpo verso il recettore mastocitario, utilizzato in soggetti con asma allergica e resistenti a tutti gli altri farmaci. Il secondo è un antagonista del recettore CD23, a bassa affinità.

Tra gli altri farmaci si hanno nepolizumab, abatacept, antagonisti delle interleuchine, prodotti che bloccano le molecole di adesione, ecc.

Oligonucleotidi antisenso

Sono parti di DNA in grado di legarsi a DNA o m-RNA che codifica per una certa proteina (recettore A1), quando viene somministrato forma un duplex con l'RNA del recettore A1, il duplex non esiste nella fisiologia cellulare e viene distrutto dalle RNAsi in quanto anomalo. Perciò il recettore A1 viene degradato. L'ASON arresta i processi di trascrizione del recettore. L'unico problema è l'ingresso nelle cellule, non semplice perché si necessita di un vettore, spesso virale anche se inerte è sempre virale. In caso di asma l'oligonucleoide non ha bisogno del vettore, la muscolatura bronchiale è di rapido accesso, in questo caso l'oligonucleotide è respirabile (RASON).

Si hanno molte altre strategie, per esempio i recettori PAR sono attivati dalle proteasi, questi recettori presentano un raggruppamento specifico in cui avviene la scissione delle proteasi (per esempio la triptasi è presente nei mastociti, alcuni enzimi della coagulazione sono proteasi); la scissione comporta un ripiegamento della catena e l'interazione con un'ansa che da il via alla risposta. Esistono antagonisti di questi recettori utili in asma dovuto a proteasi (es acari, polvere, fabbriche di detersivi).

La maggior parte dei farmaci, soprattutto quelli biotecnologici sono utilizzati per la sindrome di Crohn o la colite ulcerosa; queste patologie si manifestano con diarrea ricorrente e dolori addominali, febbre, astenia muscolare. Prima si asportavano porzioni intestinali, adesso non si fa più, si utilizzano infliximab ed etanercept e tutta una serie di farmaci biotecnologici quali natalizumab, alicaforsen, abatacept, alemtuzumab, rituzimab, ocrelizumab, ecc. impiegati anche per l'artrite reumatoide o la sclerosi multipla.

La psoriasi, ritenuta per molto tempo una malattia dermatologica, è in realtà sistemica e sostenuta in gran parte dal TNFα. Oltre ad avere fenomeni degenerativi cutanei può evolvere verso un'artrite psoriasica con tutte le conseguenze dell'artrite reumatoide. Non è solo un problema esterno ed estetico ma si ha anche una compromissione articolare; anche per questa patologia si usano immunosoppressori e antagonisti del TNFα.

 

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