Si manifesta, nella forma tipica, con la comparsa intorno ai 30-40 anni di età, di adenomi funzionanti a carico dell’adenoipofisi, delle isole pancreatiche e delle paratiroidi, spesso associati (forma atipica) a tumori a carico di altri tessuti (carcinoidi, adenomi bronchiali, adenomi surrenalici o tiroidei, lipomi, liposarcomi).
Si manifesta, nella forma tipica, con la comparsa intorno ai 30-40 anni di età, di adenomi funzionanti a carico dell’adenoipofisi, delle isole pancreatiche e delle paratiroidi, spesso associati (forma atipica) a tumori a carico di altri tessuti (carcinoidi, adenomi bronchiali, adenomi surrenalici o tiroidei, lipomi, liposarcomi).
Il tumore ipofisario più comune è l’adenoma cromofobo benigno → non produce alcun tipo di ormone, ma può causare alterazioni endocrine per l’aumentata massa, che va a comprimere il tessuto ipofisario normale, interferendo con l’asse ipotalamo-ipofisi. In questa sindrome sono stati descritti anche tumori che producono l’ormone della crescita (GH), l’ormone adrenocorticotropo (ACTH), la prolattina (PRL) e la somatostatina, con manifestazioni cliniche che dipendono dalla loro localizzazione e dai prodotti ormonali;
il tumore pancreatico più comune è il gastrinoma; la produzione di un eccesso di gastrina causata da un tumore delle cellule dell’insula pancreatica porta all’ulcera peptica (sindrome di Zollinger-Ellison). La gravità dei sintomi legati all’ulcera, con ipersecrezione gastrica e/o diarrea secretoria e malassorbimento facilitano la diagnosi di sindrome di Zollinger-Ellison.
Altri tipi di tumori pancreatici sono:
Insulinoma: prende origine dalle cellule β delle isole di Langerhans e secerne eccessive quantità di insulina. Le caratteristiche principali sono: l’ipoglicemia ed i sintomi ad essa correlati (convulsioni, perdita di coscienza). I pazienti presentano una costante sensazione di fame e l’ipoglicemia può essere mascherata da una continua introduzione di carboidrati.
Glucagonoma e somatostatinima
VIPoma: tumori pancreatici secernenti peptide intestinale vasoattivo, responsabili di un quadro clinico di colera pancreatico.
la lesione più comune delle paratiroidi è l’iperparatiroidismo primario multighiandolare.
La MEN I è causata da mutazioni a carico di un gene, che è stato mappato nel cromosoma 11q13, con le caratteristiche di gene oncosoppressore. Ereditariamente viene trasmessa la mutazione di un allele → formazioni dei tumori in seguito a mutazioni dell’altro allele in cellule somatiche (mutazione somatica presente solo nel tumore, ma non nel DNA genomico).
Soggetti a rischio di MEN-1 sono considerati sia quelli che hanno un parente di primo grado affetto dalla sindrome, sia quelli che presentano uno solo dei tumori tipici della sindrome di apparente comparsa sporadica.
Ciascuno dei tumori caratterizzanti la sindrome MEN-I, infatti, ha una controparte sporadica, causata da una mutazione somatica a carico dello stesso gene. In questo caso, la comparsa del tumore si verifica generalmente in età più avanzata.
Altre associazioni:
• Lipomi: in numero e dimensioni variabili;
• Adenomi bronchiali e tumori carcinoidi
• Adenomi della corticale del surrene
• Adenomi tiroide
Mutazioni dell’oncogene ret nella linea germinale di uno dei genitori sono responsabili della trasmissione di varie sindromi caratterizzate dalla comparsa in età relativamente precoce di focolai multipli di iperplasia nel parenchima di alcune ghiandole endocrine, che precedono l’insorgenza di tumori benigni e maligni. Ciascuno dei tumori tipici delle sindromi ha una controparte sporadica.
La MEN di tipo IIa comprende il carcinoma midollare della tiroide, il feocromocitoma e l’iperparatiroidismo.
La MEN di tipo IIb si distingue dalla precedente, perché comprende il carcinoma midollare della tiroide, il feocromocitoma, i neurinomi mucosi multipli e l’habitus marfanoide.
Carcinoma midollare della tiroide (MTC): (MEN IIa e IIb) tumore invasivo e rapidamente metastatizzante delle cellule C della tiroide, che sintetizzano e rilasciano calcitonina ed altre molecole biologicamente attive, come un peptide di 37aa denominato CGRP (calcitonin gene-related peptide), la cromogranina A. Si tratta di un tumore di solito duro, rotondeggiante, localizzato nella parte mediana o superiore dei lobi della tiroide. Nel tumore è spesso presente una calcificazione (visibile ai raggi X).
Alcuni autori includono in questa sindrome anche il carcinoma midollare familiare della tiroide (FMTC).
La presentazione più comune del MTC è il nodulo tiroideo.
Il sintomo più comune è la diarrea, dovuta sia a fattori umorali (calcitonina, ACTH, MSH, neurotensina, somatostatina, β-endorfina, NGF) che anatomici (anomalie della motilità).
Feocromocitoma: (MEN IIa e IIb) cellule della midollare del surrene, che producono e secernono catecolamine (spesso bilaterale, che può insorgere anche in tessuto cromaffine in sede extrasurrenalica).
Iperparatiroidismo: (MEN IIa) iperplasia più frequente dell’adenoma.
Neurinomi delle mucose: (MEN di tipo IIb) la loro localizzazione più comune è la cavità orale (lingua, labbra, mucosa della bocca) fin dalla nascita o dalla prima decade di vita → aumento dimensione e numero dei nervi.
I neurinomi delle mucose possono essere presenti sulle palpebre, sulla congiuntiva e sulla cornea.
A livello del tratto gastrointestinale → ganglioneuromatosi (piccolo e grosso intestino, esofago e stomaco).
Habitus marfanoide: corpo piccolo, snello, braccia e gambe lunghe, scarso sviluppo muscolare. Altre caratteristiche: cifosi dorsale, petto scavato o petto carenato, piede cavo e palato arcuato.
Ciascuna sindrome è stata riportata a mutazioni di specifici codoni del protoncogene ret.
Il protoncogene ret, mappato nel cromosoma 10q11,2 codifica per un recettore transmembranaceo ad attività tirosinchinasica (RTK), costituito da 1072-1114 aa, del quale sono stati identificati diverse isoforme che prendono origine da ”splicing alternativo” e che variano per la lunghezza della porzione carbossi-terminale. Questo recettore è espresso durante lo sviluppo nelle cellule migranti della cresta neurale, che daranno luogo a cellule neuroendocrine ormono-secernenti ed a gangli simpatici e parasimpatici del sistema nervoso periferico.
Differenti mutazioni del ret possono dar luogo a diverse malattie.
L’ereditarietà di mutazioni attivanti → MEN 2a e forma familiare isolata del carcinoma midollare.
L’ereditarietà di una differente serie di mutazioni attivanti → MEN 2b.
Mutazioni che inattivano il gene ret (incapacità di autofosforilazione nella sua porzione intracitoplasmatica) sono la causa della malattia di Hierschsprung → assenza congenita dei gangli parasimpatici intestinali (alterazione della motilità intestinale e megacolon). Questa condizione, che diventa responsabile di costipazione ed anche di occlusione intestinale, risulta spesso associata a malformazioni renali ed a disturbi funzionali dell’apparato respiratorio e non evolve in manifestazioni di tipo neoplastico.
L’oncogene ret è coinvolto per mutazione somatica, non solo nella forma sporadica del carcinoma midollare della tiroide, ma anche del carcinoma papillifero della tiroide, che origina da una cellula secernente ormoni tiroidei.
Le famiglie che sviluppano una mutazione ret devono essere sottoposti ad accertamenti laboratoristici e strumentali per la diagnosi di carcinoma midollare della tiroide e per le neoplasie associate delle MEN IIa e IIb.
Attualmente è possibile la diagnosi molecolare di carcinoma midollare della tiroide. Se un familiare è stato riconosciuto portatore di una mutazione ret, i bambini dovrebbero essere sottoposti alla nascita a screening di diagnostica molecolare usando il DNA genomico. I test di genetica molecolare disponibili, però, presentano alcune difficoltà intrinseche e vi sono delle implicazioni etiche e medico-legali ancora non completamente risolte.
