Distrofie Muscolari

Le distrofie muscolari sono un gruppo eterogeneo di malattie ereditarie, tutte caratterizzate da progressiva degenerazione muscolare. In tutte le distrofie muscolari l’analisi istologica rivela:

·   Variazione delle dimensioni delle fibre muscolari;

·   Presenza di aree di necrosi a livello muscolare;

·   Sostituzione di aree di necrosi con tessuti fibroso e adiposo.

DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE (DMD)

Le distrofie muscolari sono un gruppo eterogeneo di malattie ereditarie, tutte caratterizzate da progressiva degenerazione muscolare. In tutte le distrofie muscolari l’analisi istologica rivela:

·   Variazione delle dimensioni delle fibre muscolari;

·   Presenza di aree di necrosi a livello muscolare;

·   Sostituzione di aree di necrosi con tessuti fibroso e adiposo.

DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE (DMD)

E’ la forma più comune di distrofia muscolare. Insorge già in età infantile ed è una malattia genetica recessiva legata all’X con un’incidenza di 1/3500 maschi nati vivi. Il 30 % dei casi ha una storia familiare negativa.

Segni clinici

· Prime manifestazioni intorno ai 3-5 anni con difficoltà a deambulare e ad alzarsi da terra;

· Degenerazione progressiva dei muscoli prossimali della coscia e del bacino;

· Perdita progressiva dei muscoli prossimali della coscia e del bacino;

· Elevata concentrazione sierica di creatinina fosfochinasi che rispecchia degenerazione muscolare.

La maggior parte muore intorno ai 20 anni per indebolimento della muscolatura cardiaca e polmonare.

DISTROFIA MUSCOLARE DI BECKER (BMD)

E’ una forma lieve di distrofia muscolare di Duchenne, l’incidenza è di 1/20000, la comparsa più tardiva (adolescenza a 20 anni) e l’aspettiva di vita è più lunga.

Patologia

Il gene mutato in entrambi i casi è la distrofina, il gene più grande finora associato a malattia. La proteina è espressa nell’apparato muscolare ma anche a livello del cervello. Essa è una proteina che si localizza sul foglietto interno della membrana sarcoplasmatica (è una proteina estrinseca di membrana).

I domini importanti per la funzionalità della distrofina sono:

· Actin binding domain, dominio legante i filamenti di actina del citoscheletro;

· Serie di domini ripetuti con caratteristiche comuni alla spectrina;

· Dominio ricco di cisteine che contiene due siti di legame per il calcio;

· Un dominio C-terminale che conferisce la tessuto-specificità per il legame alle glicoproteine di membrana.

La distrofina e le proteine ad essa associate formano un ponte tra citoscheletro interno e matrice extracellulare per impedire fratture del sarcolemma indotte da sforzo meccanico durante le contrazioni muscolari.

Il complesso è formato dalla distrofina che fa da ponte tra l’actina e i sarcoglicani transmembrana, uno dei quali è il β-distroglicano. Sul lato esterno della membrana l’α-distroglicano fa da ponte tra il  β-distroglicano e la laminina, una proteina della matrice extra-cellulare.

Basta che un elemento del complesso non sia funzionale, in particolare la distrofina, affinché le cellule vengano lese durante i cicli di contrazione-rilasciamento. La lesione porta all’entrata di calcio e necrosi.

Mutazioni in DMD e BMD

· Il 65% dei maschi affetti da distrofia di Duchenne presentano una delezione più o meno estesa nel gene per la distrofina che può coprire uno o più esoni. La delezione frameshift causa la produzione di una proteina più corta e alterata che viene degradata (fenotipo grave);

· Il 5% dei casi sono dovuti a duplicazione di uno o più esoni;

· Le rimanenti mutazioni sono puntiformi;

· Delezioni “in frame” producono una proteina parzialmente funzionale, priva di un segmento interno (fenotipo lieve, BMD);

· Un certo numero di casi, scoperti perché alcune femmine mostravano il fenotipo DMD, sono portatori di una traslocazione X, 21. La traslocazione “taglia a metà” il gene per la distrofina.

Terapia genica della DMD

Successo in topi transegnici ma la sperimentazione clinica sull’uomo non è ancora iniziata perché:

· Si devono trovare mezzi efficaci di accesso alle cellule muscolari;

· Il gene è troppo grande per essere incorporato in adenovirus;

· Sono stati usati anche retrovirus ma essi infettano solo cellule in attiva proliferazione. Il gene è stato introdotto in mioblasti embrionali i quali però, se reimpiantati, esprimono la distrofina solo transitoriamente.

ALTRE DISTROFIE MUSCOLARI

Altre distrofie muscolari sono dovute a difetti nella proteine del complesso costituito dai sarcoglicani e distroglicani (es. la deficienza di α-distroglicano o β-distroglicani causa ARMD: autosomal recessive muscolar disease).

Fisiologicamente dopo una serie di cicli/rilassamento il sarcolemma viene danneggiato. Però la cellula è in grado di innescare i processi di riparazione. In alcuni casi di distrofia muscolare il problema sta nella disferlina, una proteina cruciale nel processo di riparazione. Essa è mutata in due tipi di distrofia: la miopatia di Hiyoshi e la distrofia muscolare dei cingoli tipo 2b.

 

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