Malattie da Espansione di Triplette Nucleotidiche

di Marco · 26 Dicembre 2015

Queste malattie riguardano l’amplificazione di DNA genico a causa della ripetizione di 3 basi. Recentemente è stata scoperta una malattia che mostra una ripetizione di 12 basi, ma si tratta dell’unico caso conosciuto.

In totale le malattie causate da questo genotipo sono una ventina e sono tutte caratterizzate da un fenotipo neurodegenerativo. Gli esempi più comuni sono:

· Distrofia miotonica;

· Sindrome dell’X fragile;

In totale le malattie causate da questo genotipo sono una ventina e sono tutte caratterizzate da un fenotipo neurodegenerativo. Gli esempi più comuni sono:

· Distrofia miotonica;

· Sindrome dell’X fragile;

· Atrofia muscolare spino-bulbare;

· Malattia di Huntington.

Ognuno di noi possiede, a livello delle porzioni geniche implicate nelle malattie sopraelencate, un numero di triplette ripetute fisiologicamente. Esiste un range di normalità: nel caso del gene dell’X fragile questo range è di 6-55. Se il numero di triplette è più alto (55-200 sempre nel gene dell’X fragile) vi è una situazione di “pre-mutazione” in cui il soggetto è definito “portatore sano” mentre infine, con più di 200 ripetizioni, si manifesta la malattia.

Sindrome dell’X fragile

E’ stata la prima sindrome, nel 1991, ad essere riconosciuta come malattia da espansione di triplette. Ha una frequenza piuttosto alta: 1/1250 è colpito e, dopo la sindrome di Down, è la seconda causa di ritardo mentale di origine genetica.

La sindrome dell’X fragile è sempre associata a ritardo mentale e, assieme ad esso, vi sono altre caratteristiche fenotipiche che vengono identificate fin dalla nascita (orecchie grandi, mandibola pronunciata, lassità articolare e macroorchidismo).

Le malattie da espansione di triplette sono caratterizzate da una modalità di trasmissione piuttosto peculiare: si verifica per esempio il fenomeno dell’anticipazione, che comporta che con il passare delle generazioni la gravità della malattia aumenta e l’insorgenza è sempre più precoce.

Ciò è dovuto al fatto che queste triplette si amplificano durante la gametogenesi: nella sindrome dell’X fragile durante l’oogenesi, ma nella malattia di Huntington durante la spermatogenesi.

Quindi una mamma premutata (portatrice sana) nel gene dell’X fragile genererà molto probabilmente figli maschi malati e femmine che possono essere malate o meno a seconda dello lyonizzazione ma, comunque, in forma lieve.

A livello molecolare, a causa dell’espansione di triplette poste al 5’ del gene, si verifica una metilazione inappropriata che si estende fino alla zona promotoriale. La conseguenza è il silenziamento della trasmissione del gene, che in questo caso si chiama FMR-1.

La proteina FMR-1 è ubiquitaria ma è particolarmente espressa nel SNC e nei testicoli. La funzione della proteina non è del tutto chiara. Ultimamente si è scoperto che essa presenta omologia di sequenza con proteine leganti l’RNA. In effetti essa lega specificatamente il 4% degli mRNA delle cellule neuronali. Probabilmente essa ha funzione di regolazione della traduzione di alcuni geni.

Distrofia miotonica

E’ la più comune distrofia ad insorgenza in età adulta. I meccanismi patogenetici sono molto diversi rispetto alla distrofia di Duchenne, che invece è la più comune distrofia infantile. La distrofia miotonica è difatti dovuta ad amplificazione di triplette del gene per la miotonina chinasi, situato nel cromosoma XIX. Questa malattia è a trasmissione dominante.

Il quadro clinico è caratterizzato da debolezza muscolare e da miotonia, cioè dalla difficoltà di rilasciare determinati muscoli dopo averli contratti. Ma oltre ai segni a carico dell’apparato muscolare, la malattia colpisce anche l’apparato scheletrico, l’apparato cardiovascolare e gli occhi (caratteristica è la cataratta). Si associano molto spesso deficit dell’apprendimento.

Anche nel caso di questa malattia è presente il fenomeno dell’anticipazione e, analogamente a quanto accade per la sindrome dell’X fragile, l’insorgenza della malattia è dovuta ad amplificazione durante l’oogenesi.

Il gene coinvolto è il DM-1, che codifica per la miotonina chinasi, espressa in particolar modo nel cervello, nel cuore ed a livello muscolare.

Le triplette che vengono amplificate si trovano questa volta al 3’ e la loro espansione causa un’alterata emivita dell’mRNA: nel muscolo la proteina è poco espressa mentre nel cervello è sovraespressa.

Atrofia muscolare spinobulbare

Degenerazione dei motoneuroni con associato ritardo mentale e insensibilità agli androgeni. La mutazione è localizzata all’interno del gene che codifica per il recettore degli androgeni nel cromosoma X. L’amplificazione porta alla trascrizione di un prodotto genico alterato perché contiene uno stretch di poli-glutammato.

Malattia di Huntington

E’ una malattia autosomica. Il gene interessato è localizzato nel cromosoma 4. La trasmissione è di tipo dominante e l’età di insorgenza è normalmente superiore ai trent’anni, tuttavia a causa del fenomeno dell’anticipazione essa può comparire anche più precocemente. L’amplificazione avviene nel corso della spermatogenesi.

I soggetti affetti manifestano ad un certo punto della loro vita movimenti involontari degli arti superiori ed inferiori che provocano un tipo di deambulazione che ricorda una danza: da ciò deriva il nome Korea. Essi manifestano inoltre deficit di memoria ed alri disturbi comuni alle malattie neurodegenerative.

La mutazione implicata nella patogenesi della malattia di Huntington è a carico del gene IT15 ed essa porta alla neurodegenerazione dello striato, in particolare del nucleo caudato e del putamen. La proteina anomala sembra difatti avere proprietà tossiche (vi è un acquisto di funzione che giustifica la trasmissione di tipo dominante).

Sembra che fisiologicamente IT15 sia un neuroprotettore, proteggendo il neurone dalla morte per apoptosi. Il contrario fa la proteina mutata che trasloca nel nucleo, vi si deposita e determina l’apoptosi dei neuroni.