Malattie Genetiche
Sono malattie in cui l’apparato genetico è totalmente o parzialmente (nel caso delle malattie multifattoriali) coinvolto nell’insorgenza della malattia. Le malattie genetiche possono essere catalogate come:
· Malattie monogeniche o mendeliane. Esse sono le più diffuse. Ci sono alcune malattie monogeniche, quelle dovute ad espansione di triplette, la cui trasmissione discosta leggermente dalla legge di Mendel;
Sono malattie in cui l’apparato genetico è totalmente o parzialmente (nel caso delle malattie multifattoriali) coinvolto nell’insorgenza della malattia. Le malattie genetiche possono essere catalogate come:
· Malattie monogeniche o mendeliane. Esse sono le più diffuse. Ci sono alcune malattie monogeniche, quelle dovute ad espansione di triplette, la cui trasmissione discosta leggermente dalla legge di Mendel;
· Malattie citogenetiche: sono dovute ad alterazione grossolana del patrimonio genetico;
Malattie poligeniche multifattoriali: oltre alle mutazioni a carico dei geni anche i fattori ambientali sono implicati nella patogenesi. Tra le malattie genetiche si possono includere le malattie come il tumore o le malattie cardiovascolari, anche se i fattori ambientali giocano un ruolo importante;
· Malattie genetiche mitocondriali.
Malattie monogeniche: sono le più numerose tra le malattie genetiche tanto che ne sono state catalogate circa 5000. Seguono delle modalità di trasmissione che le portano ad essere catalogate come AD, AR, dominanti legate all’X oppure recessive legate all’X. Poche sono le malattie legate all’Y.
Le malattie genetiche dominanti legate all’X sono molto rare, un esempio è il rachitismo resistente alla vitamina D. Molto più diffuse sono invece le malattie recessive legate all’X. Esse colpiscono quasi esclusivamente soggetti maschi, anche se una certa percentuale di femmine possono ammalarsi per il fenomeno della Lyonizzazione. In quest’ultimo caso la femmina sarà caratterizzata dalla presenza di mosaicismo: alcune cellule manifestano il fenotipo alterato e, se esse sono in percentuale rilevante, si può assistere alla manifestazione clinica della malattia.
Le mutazioni implicate nelle malattie monogeniche sono dette submicroscopiche e possono comportare:
· Delezione parziale o completa del gene;
· Mutazione puntiforme con sostituzione di una singola base;
· Mutazione frameshift con inserzione di una o due basi e conseguente slittamento del codice di lettura.
La mutazione può essere sia a carico della regione codificante (mutazione senso: sostituzione di un aminoacido con un altro; mutazione nonsenso: codone di stop) oppure a carico di regioni non codificanti.
Le mutazioni che riguardano le regioni non codificanti influenzano la trascrizione o la maturazione del trascritto. Se esse riguardano il promotore o l’enhancer si può avere riduzione o blocco della trascrizione, se invece riguardano gli introni possono essere alterati i siti di splicing con maturazione anormale dell’mRNA.
Malattie citogenetiche: si distinguono le anomalie strutturali, in cui si ha alterazione della struttura dei cromosomi (traslocazioni, delezioni e inserzioni), e le anomalie numeriche, che riguardano il numero dei cromosomi (aneuploidia).
Per quanto riguarda le alterazioni strutturali, una persona portatrice di una traslocazione bilanciata può essere fenotipicamente normale. I problemi si pongono se queste aberrazioni coinvolgono cellule germinali perché in questo caso l’embrione che da esse si genera può essere parzialmente trisomico e/o parzialmente unisomico.
All’interno delle traslocazioni un gruppo particolare è rappresentato dalle traslocazioni pericentriche o robertsoniane. Esse avvengono solitamente a carico di cromosomi acrocentrici e comportamento la rottura a livello dei centromeri e la formazione di un cromosoma con due braccia lunghe ed un piccolo cromosoma con due braccia corte che di solito viene perso. In questo caso, quindi, non si può parlare di traslocazione bilanciata.
La delezione può essere singola, con perdita di un pezzo terminale di un cromosoma, oppure interna se si verificano due rotture successive. Nella maggior parte dei casi il pezzo deleto per rottura interna è perso, altre volte è risaldato in maniera invertita: si parla di inversione.
Un caso particolare di delezione porta alla formazione di un cromosoma ad anello: ciò succede se vengono perse entrambe le estremità di un cromosoma e successivamente vi è un risaldamento reciproco dei due “monconi” con formazione di un anello.
Per quanto riguarda le anomalie numeriche, le più importanti sono le trisomie e la più frequente è la sindrome di Down. Più rare, ma ancora compatibili con la vita fetale, sono le trisomie 13 e 18. Esistono anche alterazioni numeriche dei cromosomi sessuali. Le altre anomalie numeriche, compresa la trisomia dell’intero cariotipo, non sono compatibili con la vita e si verifica aborto spontaneo.
Le anomalie numeriche derivano normalmente da una non disgiunzione durante le divisioni meiotiche nel corso della gametogenesi.
La maggior parte delle aberrazioni cromosomiche non arrivano a manifestarsi perché sono incompatibili con la vita. Almeno il 50% degli aborti spontanei che avvengono nei primi mesi dello sviluppo embrionale sono dovuti ad alterazioni citogenetiche.
