Compresse

Definizione di compresse

“Le compresse sono preparazioni solide contenenti ciascuna una dose unica di uno o più principi attivi e ottenute usualmente per compressione di volumi uniformi di particelle. Sono destinate alla somministrazione orale. Alcune vengono inghiottite intere, alcune dopo essere state masticate, altre sono disciolte o disperse in acqua prima della somministrazione e altre ancora sono tenute in bocca, dove viene liberato il principio attivo.”(FU)

Sono la forma farmaceutica più comune (70% della produzione) e sono scelte per vari motivi: tra i vantaggi si hanno precisione di dosaggio, stabilità chimico fisica della forma farmaceutica e del principio attivo e buona accettabilità da parte del paziente; tra gli svantaggi compaiono effetti irritanti sulla mucosa gastrica e problemi di biodisponibilità, che dipende da disaggregazione e dissoluzione.

Diverse tipologie di compresse

Le compresse possono essere distinte in diversi tipi a seconda delle loro caratteristiche e del loro utilizzo:

• Compresse non rivestite – possono essere monostrato o multistrato; le compresse multistrato vengono prodotte per separare sostanze incompatibili tra loro.
• Compresse rivestite – sono ricoperte da uno o più strati di varie sostanze per mascherare odori e sapori, proteggere dall’azione della luce, dell’umidità e dell’ossigeno, aumentare la resistenza e migliorare la presentazione.
• Compresse effervescenti – sono destinate ad essere sciolte in acqua prima della somministrazione.
• Compresse solubili e dispersibili – sono da disciogliere o disperdere in acqua prima della somministrazione.
• Compresse orodispersibili – sono destinate ad essere disperse in bocca e quindi inghiottite.
• Compresse a rilascio modificato – possono essere rivestite o meno, sono prodotte con eccipienti tali da controllare il rilascio del principio attivo dopo la somministrazione.
• Compresse gastroresistenti – sono compresse il cui rivestimento si degrada solo al pH neutro dell’intestino, passano inalterate lo stomaco.

Preparazione delle compresse:

 Si può comprimere direttamente la miscela di polveri o formare prima il granulato, aggiungerci eccipienti specifici (lubrificanti ed eccipienti per facilitare la compressione) e comprimerlo successivamente.

La comprimitrice opera in tre fasi:

• riempimento,
• compressione
• espulsione.

La matrice è uno stampo in acciaio temperato con una cavità nella quale scorrono, dal basso verso l’alto il punzone inferiore, e dall’alto verso il basso quello superiore. La tramoggia provvede, attraverso un suo prolungamento detto ”scarpa”, ad alimentare la matrice con il materiale da comprimere.

Durante il riempimento il granulato scende nella camera di compressione attraverso la scarpa; il diametro della compressa è determinato dal diametro della matrice e l’altezza dalla posizione nella matrice del punzone inferiore; nella compressione il punzone superiore scende nella matrice provocando la compressione del materiale. L’altezza che il materiale assume alla fine della compressione rappresenta lo spessore della compressa; per l’espulsione il punzone superiore si alza sulla matrice e quello inferiore sale espellendo la compressa dalla matrice.

Fisica della compressione

Forza di attrito

F_d = μ F_r (σ_r)

Dove μ è definito coefficiente di attrito ed è caratteristico del materiale compresso. Inoltre alla forza F_a(σ_a) si oppone F_b(σ_b), costituita dalla reazione del punzone inferiore alla forza premente. Per il sistema in condizioni di equilibrio la risultante delle forze è zero, quindi

F_a – F_b – F_d = 0 → F_a = F_b + F_d                                 Per ridurre l’attrito si usano lubrificanti.

Equazione di Unkel

P_a/P_b = e ^Lk/D                           Pa/Pb tende a 1 con k piccolo.

L = spessore.

D = attrito.

k = costante.

La resistenza meccanica diminuisce all’aumentare della porosità; tanto più porosa è la sostanza tanto più facilmente si disgrega, tanto più aumenta l’efficacia della terapia. La porosità è il rapporto tra il volume occupato dai vuoti presenti nella massa ed il volume totale (Va).

V_r (volume relativo) = V_a/V_v

ε = (V_a – V_v)/V_a → ε = 1 – 1/V_r

ε = 1 – (m/ahρ)           per una compressa cilindrica  ε = 1 – (m/4πd²hρ)

m = massa,

a = area di base,

h = altezza della matrice,

ρ = densità del solido.

Le comprimitrici sono alternative (una compressa alla volta) o rotative (più compresse in serie). La differenza principale fra comprimitrici rotative e alternative risiede nel fatto che le prime, dotate di un movimento rotativo sincronizzato, fanno sì che sia il punzone inferiore che quello superiore partecipino al processo di compressione; si ha quindi una qualità superiore delle compresse prodotte, che risultano più uniformi in termini di durezza e quindi di disgregazione.

Eccipienti per le compresse

• Diluenti – permettono il raggiungimento del volume necessario alla formazione di una compressa nel caso in cui la quantità di principio attivo da sola non sia sufficiente; sono lattosio, amido, cellulosa microcristallina.
• Disaggreganti – Impiegati per ridurre in piccoli “frammenti” la compressa dopo il contatto con i fluidi biologici. Sono sostanze poco solubili che rigonfiano a contatto con l’acqua o comunque richiamano acqua all’interno della compressa. In seguito a questo comportamento la compressa si disgrega. La velocità di dissoluzione di una compressa è regolata dall’equazione di Noyes-Whitney. Si utilizzano amido e derivati, gomme, cellulosa    microcristallina e alginati.
• Leganti – permettono l’aggregazione dei granuli e la formazione della compressa; sono gomma arabica, saccarosio, cellulosa, gelatina e PVP.
• Antiaderenti – impediscono l’adesione del materiale ai punzoni della matrice; sono calcio fosfato bibasico, talco e silice colloidale.
• Glidanti – riducono le frizioni interparticellari e permettono quindi un omogeneo riempimento della comprimitrice; si hanno talco, silice colloidale e amido.
• Lubrificanti – Prevengono la frizione e l’usura tra due superfici in movimento. Riducono l’attrito e favoriscono la formazione e l’espulsione delle compresse dalla matrice. Si hanno magnesio stearato (più comune, conc. < 1.0%), acido stearico, cere altofondenti. Gli idrofili sono utilizzati principalmente per le compresse effervescenti e sono: acido borico, PEG 4000- 6000; sodio laurilsolfato, magnesio laurilsolfato.
• Coloranti e aromatizzanti – importanti nelle compresse masticabili per la compliance del paziente.

Aulin – Compresse: docusato sodico (tensioattivo e disgregante), idrossipropilcellulosa ( legante), lattosio monoidrato (diluente), carbossimetilamido sodico (diluente), cellulosa microcristallina (glidante), olio vegetale idrogenato (lubrificante), magnesio stearato(lubrificante).

Compresse effervescenti

Sono sciolte in acqua prima dell’uso e quindi il principio attivo è somministrato come soluzione, ma rimane allo stato secco fino al momento dell’uso; la dissoluzione o dispersione del principio attivo è rapida a causa della turbolenza che si sviluppa (effervescenza); il sapore può essere notevolmente migliore rispetto alle compresse semplici; la somministrazione è meno irritante per lo stomaco. Non si hanno più disgregazione e dissoluzione dopo l’assunzione, si ha quindi una più rapida comparsa degli effetti.

Per la loro composizione, risultano sensibilmente più grandi delle compresse normali e il processo di produzione è notevolmente più complesso, non si possono usare i classici lubrificanti e richiedono materiali di confezionamento particolari in quanto non devono venire a contatto con l’umidità. La loro peculiarità è lo sviluppo di anidride carbonica per reazione di un acido organico solubile con una base, in ambiente acquoso, per questo la produzione deve avvenire in ambiente anidro.

3 NaHCO₃(aq) + H₃C₆H₅O₇(aq)→ 3H₂O(l)+3CO₂(g) + Na₃C₆H₅O₇(aq)

Acidi: citrico, malico, tartarico, adipico, fumarico.

Basi: sodio bicarbonato, sodio carbonato, potassio bicarbonato, potassio carbonato.

In questo caso sia i leganti (destrosio, sorbitolo, xilitolo e lattosio) che i lubrificanti (acido benzoico, fumarico e adipico, peg 4000, alanina e glicina) devono essere idrosolubili; sono importanti anche coloranti, dolcificanti e aromi. La produzione avviene per compressione diretta, tramite un sistema a rulli, in ambienti ad umidità relativa controllata ed estremamente bassa. Poiché le compresse effervescenti sono in genere abbastanza grandi, dovranno avere una durezza sufficiente ad impedire la loro rottura; la comprimitrice deve equipaggiata con un sistema che permette una migliore deareazione della polvere e l’applicazione di una forza di pre-compressione minore per un tempo più lungo.

La compressione per granulazione può avvenire a secco;  ad umido granulando separatamente l’eccipiente acido e quello basico, e successivamente miscelando e comprimendo i due granulati; ad umido usando solventi organici per produrre un granulato unico con una granulazione ad umido in condizioni controllate oppure si può effettuare una granulazione per fusione. Il confezionamento si effettua in fogli di alluminio o tubi di alluminio o plastica. i tubi sono forniti di un tappo che generalmente contiene un essiccante.L’atmosfera dell’area di confezionamento deve avere una bassa umidità relativa (inferiore allo 0,2%).

Moment 200 – Compresse effervescenti: l-arginina (lubrificante); sodio bicarbonato, sodio bitartrato, lattosio (legante), saccarina sodica, aroma di pompelmo, crospovidone.

Compresse rivestite

Il rivestimento ha varie funzioni, tra cui: coprire odori o sapori, facilitare la deglutizione, proteggere il principio attivo dagli agenti esterni, prevenire il contatto con il farmaco alla base di effetti irritanti, aumentare la resistenza meccanica, separare due principi attivi e controllare il rilascio del farmaco.

Rivestimento a secco: Le compresse presentano un doppio strato; evita uso di acqua e si possono associare di sostanze incompatibili fra loro; le operazioni sono complesse, si hanno tempi lunghi e costi elevati.

Confettatura

La confettatura avviene in varie fasi:

ñ  Isolamento – in questa fase si impedisce l’ingresso di acqua e la migrazione dei componenti del nucleo verso l’esterno. I nuclei sono previamente “isolati”, ricoperti, con uno strato polimerico (A) con gommalacca, HPMC, PVP, PVP-acetoftalato, cellulosa acetoftalato (gli ultimi due sono gastroresistenti).

ñ  Ingrossamento – fase principale in cui si applica la copertura zuccherina alternata con una miscela di polveri (B, C) (aumento in peso del 30-50%). La superficie finale è rugosa.

A	B	C
Gomma lacca pura           2g	Gomma arabica polv.       6g	Destrina                      11,2g
Trementina veneta           4g	Gelatina                            6g	Polvere di cacao           6,0g
Gomma sandracca         20g	Zucchero                      150g	Caolino                       22,5g
Colofonia                       20g	Acqua depurata            190g	Zucchero polv.            11,2g
Alcool 95°                     75g

• Lisciatura – Colatura di una soluzione zuccherina (al 70%) contenente titanio biossido come sbiancante ed opacizzante.
• Colorazione – si utilizzano coloranti solubili o lacche insolubili.
• Lucidatura – si effettua dopo la completa asciugatura utilizzando miscele di cere in solvente organico (CCl₄) dentro una bassina rivestita di feltro (tamburo).

Moment 200 – Compresse rivestite: amido, sodio carbossimetilamido, magnesio carbonato (per la fase di ingrossamento), polivinilpirrolidone, gomma arabica(indice di confetti se insieme al saccarosio), polietilenglicole 6000, silice colloidale, titanio biossido, idrossipropilcellulosa, talco, saccarosio.

Copertura a film: È  la tecnica attualmente più usata, si sceglie per vari motivi:

Caratteristiche	Copertura con zucchero	Copertura a film
Aspetto	Arrotondato e molto lucido	Mantiene la forma originale
Aumento in peso	30-50%	2-3%
Logo o linea di rottura	Non possibile	Possibile
Processo di copertura	Processo multistage	Processo unico
Tempo di copertura	8 ore come minimo	Massimo 2 ore
Coperture particolari	Nessuna	Adattabile al rilascio controllato

Il procedimento parte dall’atomizzazione del rivestimento, che bagna la superficie della compressa, si spande e forma il film per evaporazione successiva del solvente. L’essiccamento deve essere veloce per impedire l’adesione dei nuclei tra loro. L’efficienza dell’applicazione dipende dal numero di ugelli, dalla loro grandezza e dall’uniformità della miscelazione.

Gli elementi che caratterizzano la copertura a film sono:

Polimero filmogeno (5-30%) – gastrosolubile come HPMC, HPC, PVP, NaCMC, PEG, o gastroresistente, come CAP, copolimeri metilmetacrilato-acido metacrilico, PVAP.

Plastificante (0,2-2%) – glicerina, glicole propilenico o PEG con veicolo acquoso;  triacetina, olio di ricino idrogenato, trietilcitrato con solventi organici.

Coloranti (1-3%) – generalmente si tratta di pigmenti insolubili.

Opacizzanti (1-3%) – biossido di titanio, gel di silice, carbonato di Mg.

Solvente (q.b a 100%) – acqua, etanolo, cloroformio, acetone, cloruro di metilene.

Per il rivestimento si utilizzano bassine.

I difetti che si possono avere nella copertura a film sono il picking: adesione fra due compresse quando la velocità di spruzzo è molto più alta rispetto alla velocità di essiccamento; la rugosità: quando la velocità di spruzzo è troppo lenta rispetto all’essiccamento; la rottura del film di rivestimento: quando lo stress interno al film durante il processo di essiccamento è superiore alla forza tensile del rivestimento stesso.

Controlli di qualità

ñ  Uniformità di massa  e Uniformità di contenuto – vedi polveri.

ñ  Dissoluzione – si applica l’equazione di Noyes-Whitney.

◦ Apparecchio agitatore a paletta. Si pone la compressa nel liquido che si dissolve per mezzo dell’agitazione prodotta dalle palette.

◦ Apparecchio agitatore a cestello rotante. La compressa è posta nel cestello, si evita la sospensione di parti di compressa o che la stessa aderisca al fondo dell’apparecchio.

Entrambi i sistemi sono termostatati a 37°C; a intervalli regolari si fanno prelievi per verificare la quantità di farmaco solubilizzato. Questi vengono reintegrati per mantenere costanti il volume e la differenza di concentrazione dello strato di diffusione (per non avere saturazione).

◦ Apparecchio a flusso continuo. Viene usato per farmaco molto solubili o molto poco solubili in quanto hanno una saturazione molto rapida.

ñ  Disaggregazione – il tempo varia in base al tipo di compressa o capsula da analizzare.

• compresse semplici: acqua, 37°C/15 minuti.
• compresse effervescenti: acqua, 15-25°C/5 minuti.
• compresse solubili: acqua, 15-25 °C/3 minuti.
• compresse rivestite: acqua, 37°C/60 minuti.
• compresse rivestite con film: acqua, 37°C/30 minuti.
• compresse o confetti gastroresistenti: soluzione di HCl 0.1 M/2 ore (non disgregate), e poi tampone fosfato pH 6.8/60 minuti.
• capsule di gelatina molle e dura: acqua, 37°C/30 minuti.

Si applica l’equazione di Nogami

t =  25η Da h              velocità di penetrazione h = Dp cosθ γ

γ Dp cosθ                                                                      t      Da 25η

ñ  Resistenza meccanica – si testano la resistenza alla rottura e all’abrasione.

  La resistenza alla rottura deve essere  maggiore di 6kg. Per l’abrasione si imposta il friabilometro a 25giri/min e si effettuano 100 giri.                                              ñ  Carica microbica

I requisiti microbiologici delle forme farmaceutiche sono dettate dalla FU:

• Non più di 10³ batteri aerobi.
• Non più di 10² funghi per grammo o ml.
• Assenza di Escherichia coli per grammo.

ñ  Stabilità nel tempo, Influenza delle variazioni di temperatura, umidità e illuminazione sull’aspetto, sul colore, sulle caratteristiche chimico fisiche di farmaco e di eccipienti (incompatibilità chimiche, fisiche, fenomeni di polimorfismo).