Il pancreas è formato da una componente esocrina e una endocrina. Quella esocrina è impegnata nella sintesi e secrezione di enzimi pancreatici che aiutano a degradare proteine e lipidi e rilascia lipasi amilasi e carboidrati che degradano i grassi e i carboidrati rendendole più facilmente digeribili, inoltre sintetizza bicarbonato importante per proteggere lo stomaco dall’acidità del chimo.
Polipeptide pancreatico, cellule alfa e beta
La componente endocrina è costituita dalle cellule del Langerhans anche dette isole del Langerhans perché sono frammiste nel pancreas esocrino. Queste cellule costituiscono l’1-1,5% di tutto il parenchima pancreatico e sino costituite da cellule di diversa forma e dimensione che sono specializzate nella sintesi e secrezione di molti ormoni. Ci sono cellule denominate b o beta che sintetizzano insulina, le cellule delta sintetizzano somatostatina le cellule alfa che sintetizzano glucagone e le cellule p o f che sintetizzano il polipeptide pancreatico.
Le isole di Langerhan
Le isole di Langerhans sono irrorate dall’arteria celiaca che raggiunge la parte centrale dell’isola e poi da questo vaso centrale dipartono una serie di diramazioni che irrorano la parte periferica dell’isola e da questo poi partono i canalicoli venosi.
Le cellule che sintetizzano insulina sono le cellule beta pancreatiche; quest’ormone è molto importante perché le cellule beta innanzitutto sono le più abbondanti, 75-80%di tutta la popolazione insulare meno le meno rappresentate sono le cellule a p e anche le delta.
L’insulina
L’insulina è un ormone ipoglicemizzante importante nell’abbassamento dei tassi glicemici.
Quest’ormone nasce come pre-pro-ormone, ovvero pre-pro-insulina, il gene è sul cromosoma 11 e l’mRNA contiene una sequenza pre importante per permettere la traslocazione del peptide nascente lungo la membrana del RE, a livello del citosol la pre-pro-insulina viene clivata e rimane la pro-insulina; le vescicole che si formano dal RE veicolano verso il golgi e contengono la proinsulina che all’interno del Golgi alla fine deve essere secreta e passare in circolo ematico.
Proinsulina
Man mano che trasloca da un compartimento all’altro viene modificata, la prima modificazione è proprio l’eliminazione della sequenza pre e rimane la proinsulina che è un ormone che ha una debolissima azione biologica e la sequenza pro deve essere clivata per dare origine all’insulina attiva, dal golgi si formano dei granuli rivestiti di membrana che contengono all’interno questa proinsulina, i granuli appena si staccano dal golgi vengono chiamati granuli non maturi perché all’interno contengono la proinsulina, non maturi perché la sequenza pro non è stata clivata.
Successivamente, man mano che i granuli si dirigono verso la membrana plasmatica, avviene la maturazione di questi granuli che consiste nell’espressione da parte dei granuli di un attività protesica che taglia la sequenza pro e quindi abbiamo a questo punto l’insulina più la sequenza pro (chiamata peptide c); il peptide c abbandona la catena dell’insulina, i granuli maturi a questo punto migrano verso la membrana plasmatica e questa traslocazione viene favorita dai microtubuli presenti nel citoscheletro delle cellule beta. I microfilamenti contengono proteine contrattili come l’actina.
I granuli giunti alla membrana riversano l’insulina nel torrente circolatorio. Viene secreta insulina, la sequenza pro ovvero il peptide C e anche una piccola quantità di proinsulina non clivata che ha una debolissima azione biologica.
L’insulina come proteina ha questa struttura finale, si conosce la sequenza primaria amminoacidica, è costituita da una catena a, una sequenza c che si attacca alla a e infine la unisce alla catena b più esterna. Quando i granuli maturano l’insulina è presente in questa forma e il segmento c è il peptide c di connessione che viene clivato nei granuli maturi. L’attività biologica della molecola è garantita anche da questi ponti ossidrilici e sulfidrilici, sia intracatena che intercatena.
La secrezione dell’insulina viene indotta quando il cibo passa lungo il tratto gastroenterico, soprattutto se si tratta di un pasto ricco di carboidrati. In effetti il glucosio è il principale stimolatore della cellula beta per la sintesi di insulina.
Se noi diamo un’ infusione di zucchero per via parenterale vediamo che la secrezione di insulina non si muove più di tanto; se si sospetta una patologia diabetica si può fare un altro test: se si ingerisce dell’acqua con glucosio a intervalli di 10 minuti eseguo esami per vedere la quantità di insulina rilasciata vedrò che questa aumenta. Da questi esperimenti si conclude che se io bevo dell’acqua zuccherata è ovvio che passa lungo il canale digerente, quindi il glucosio è in grado solo in questo modo di dare secrezione insulinica; diversamente se lo do per via parenterale non ho lo stesso effetto.
Evidentemente nel tratto gastroenterico vengono sollecitati altri stimolatori (amplificatori della secrezione insulinica) che sono molto importanti nella sintesi e nel rilascio dell’insulina.
In effetti gli stimoli che inducono secrezione di insulina sono, a parte il glucosio, tutta una serie di amplificatori che sono gli ormoni gastroenterici il cui rilascio si ottiene in seguito ad un pasto che ne sollecita la secrezione:
- secretina,
- gastrina,
- colecistochinina,
- peptide inibitore gastrico.
Anche il cibo stesso, proteine amminoacidi lipidi e zuccheri sono importanti per garantire la secrezione insulinica. Il sistema colinergico, il sistema parasimpatico che attiva tramite l’acetilcolina i recettori beta adrenergici sono anche induttori della secrezione insulinica nell’uomo, mentre gli inibitori sono la somatostatina, liberata dalle cellule D, e anche la stimolazione dei recettori alfa adrenergici data dalle catecolammine che sono quindi degli inibitori della secrezione insulinica. Si stabilisce un vero e proprio Asse entero-pancreatico-portale.
Quando ingeriamo un pasto ricco di carboidrati, a livello della cellula beta, si ha un’ impennata della curva entro prima dei 10 minuti, si ha un picco di secrezione insulinica quasi contemporaneo all’ingestione di glucosio, questo picco decade dopo e pian piano c’è una seconda impennata di secrezione insulinica ritardata, quindi abbiamo una bifasicità nella secrezione insulinica molto importante.
Il primo picco indica che la cellula b rilascia nel sangue l’insulina contenuta nei granuli secretori, quando questo pool di riserva è stato esaurito se continua lo stimolo da parte del glucosio la cellula deve rispondere quindi è necessario che si attivi la trascrizione genica con produzione di nuova insulina, e questo ritardo nella seconda secrezione insulinica è dovuto alla necessità di produrre nuova insulina da liberare in circolo ematico.
Il glucosio e il pancreas
Una cosa molto importante è che il glucosio sicuramente è il principale stimolatore della secrezione ma da solo non basta, sono importanti anche gli ormoni gastroenterici, la stimolazione del parasimpatico ed è importante anche che nella cellula b ci sia una certa disponibilità di calcio che deve quindi entrare dal compartimento extracellulare per attivare la contrazione dei mio filamenti di actina cosicché i granuli contenenti insulina possano dirigersi poi verso la membrana plasmatica.
Il calcio e il pancreas
Il calcio proviene in parte dalla componente extracellulare, quando il glucosio dal compartimento ematico giunge alla cellula pancreatica parte lo stimolo per la secrezione dell’insulina; quando il glucosio entra nella cellula beta alimenta la glicolisi, quindi viene fosforilato tramite un esochinasi, forma glucosio 6 fosfato e va avanti la glicolisi dalla quale si produce ATP e dal quale come secondo messaggero può essere prodotto l’cAMP che è molto importante per far uscire il calcio che è compartimentalizzato nel reticolo endoplasmatico e nei mitocondri, quindi l’aumento di cAMP facilità l’espulsione di calcio dai compartimenti endocellulari in modo tale che la concentrazione intracellulare di calcio aumenti; inoltre aumenta anche la permeabilità della cellula al calcio in modo tale che entri anche calcio extracellulare. Il calcio aumenta e facilita il rilascio dell’insulina stessa. Esperimenti fatti su cellule in cui nel mezzo esterno veniva tolto il calcio nonostante ci fosse lo stimolo da parte del glucosio non si aveva la secrezione dell’insulina.
