Si conoscono oggi più di 140 tipi diversi di HPV, distinti per affinità genetica del DNA virale e raggruppati in tre categorie sulla base del comportamento biologico e clinico:
– tipi di HPV a tropismo cutaneo, responsabili delle verruche e dei condilomi;
– tipi di HPV a tropismo mucoso a basso rischio, responsabili di lesioni in genere benigne a livello delle mucose, soprattutto dell’apparato genitale inferiore;
– tipi di HPV a tropismo mucoso ad alto rischio, associati più spesso alla neoplasia squamosa del basso tratto genitale. I motivi per i quali quest’ultimo gruppo di HPV sia dotato di tale potenzialità maligna non sono ben chiari, probabilmente sono legati a caratteristiche genetiche e all’espressione più marcata di proteine virali precoci (geni E6 ed E7 _ p53 e RB), che interferiscono con la fisiologia del DNA della cellula ospite.
Ciò comporta anche l’evenienza che proprio questi tipi virali siano quelli più spesso riscontrati in quelle situazioni di infezione persistente a maggior rischio di trasformazione maligna. Gli studi di follow-up di donne con o senza anomalie citologiche hanno indicato la persistenza dell’infezione da HR HPV come condizione necessaria allo sviluppo, mantenimento e progressione della neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN).
Una sostanziale proporzione di donne (15-30%) con HR HPV-DNA, mitologicamente normali al reclutamento, sviluppano CIN 2 o CIN 3 nell’arco di 4 anni dalla scoperta dell’infezione virale.10 Al contrario, in donne con atipica lieve o displasia di basso grado, negative all’HPV-DNA, la maggioranza diventa citologicamente negativa nei successivi 2 anni e donne positive ad HPV-DNA a basso rischio raramente divengono portatori persistenti dell’infezione e a loro probabilità di progressione a CIN 2-3 è estremamente bassa.
Studi prospettici sulla storia naturale dell’HPV e della neoplasia cervicale sono limitati da evidenti problemi etici, specie in casi di lesioni intraepiteliali di alto grado (CIN 2-3), nelle quali l’intervento terapeutico è obbligatorio e immediato e ciò ovviamente impedisce lo studio sull’evoluzione naturale da lesione intraepiteliale ad invasiva. Studi retrospettivi, recuperando strisci archiviati di donne affette da cervico-carcinoma, hanno evidenziato l’esposizione all’HPV anche molti anni prima dell’insorgenza della neoplasia invasiva e hanno mostrato una stima dell’RR per la positività all’HPV ed il cancro cervicale pari a 16,4 (95%CI 4.475.1) e 32 (95% CI 6.8153).
Numerosi studi caso-controllo hanno dimostrato una prevalenza dell’HPV-DNA in casi di neoplasia cervicale tra l’85 e il 95%, confrontati con il 5-15% in casi di controllo scelti con criteri epidemiologici. La stima degli ORs per lo sviluppo del cervicocarcinoma in soggetti con infezione da uno qualsiasi degli HR HPV e nell’ambito di 50-100, ORs per specifiche associazioni (ad es. HPV 16 e carcinoma squamoso o HPV 18 e adenocarcinoma) sono nell’ambito di valori molto alti: tra 100 e 900. Tali stime portano ad un consistente calcolo della frazione attribuibile (AF) – cioè la proporzione di cancri cervicali che può essere attribuita epidemiologicamente all’infezione da HR HPV – nell’ambito del 90-95% nei vari Paesi.
Questi studi, inoltre, dimostrano una forte associazione tra carcinoma squamoso e adenocarcinoma, tra forme preinvasive e invasive, e tra il rischio stimato per HPV-DNA (tutti i tipi considerati) ed il rischio stimato ristretto ai tipi ad alto rischio. I risultati dello studio multicentrico internazionale dello IARC, usando la tipizzazione virale in 1545 donne, ha fornito le stime tipospecifiche della prevalenza dell’HPV e dell’OR rispetto alla neoplasia cervicale. I tipi più comuni potrebbero avere vantaggi selettivi rispetto alla trasmissione e/o all’instaurarsi di infezioni persistenti.
Prevalenza e OR indicano che, oltre ai tipi HPV 16 e HPV 18, i tipi 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82 dovrebbero essere considerati carcinogeni umani.
L’infezione con multipli tipi di HPV in singoli campioni cervicali varia molto con fattori epidemiologici quali: comportamento sessuale a rischio, HIV ecc. È stata riportata la probabilità di sviluppare una infezione con un secondo tipo di HPV dopo la prima ed è dimostrato che la risoluzione della prima infezione sviluppa una protezione contro lo stesso tipo virale ma non rispetto ad un tipo virale differente, anche strettamente correlato al primo.16 Questa osservazione complica l’interpretazione degli studi di follow-up e la definizione di persistenza e gli studi che indagano sulla trasmissione o sulla storia naturale dell’HPV chiaramente dovrebbero beneficiare di un sistema di tipizzazione tipo-specifica e non solo di una positività rispetto ad un pool (ad es. HR HPV-DNA).
